Willfact Trockensubstanz 1000 Ie C Solv (10ml) Durchstechflasche

AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: von-Willebrand-Faktor vom Menschen.

Hilfsstoffe: Albumin vom Menschen, Argininhydrochlorid, Glycin, Natriumcitrat und Calciumchlorid-Dihydrat.

Lösungsmittel: Wasser für Injektionszwecke.

1 Packung enthält: Pulver in einer Durchstechflasche (Typ-I-Glas) + 10 ml Lösungsmittel in einer Durchstechflasche (Typ-I-Glas) mit Mix2Vial^TM Transfersystem.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Willfact liegt als Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung vor und enthält 1000 U.I. humanen von-Willebrand-Faktor je Durchstechflasche.

Nach Rekonstitution mit 10 ml Wasser für Injektionszwecke enthält Willfact 100 U.I. humanen von-Willebrand-Faktor je 1 ml rekonstituierter Lösung zur intravenösen Anwendung.

Vor Hinzufügen von Albumin beträgt die spezifische Aktivität von Willfact 1000 U.I. mindestens 50 U.I. vWF:RCo/mg Protein.

Die von-Willebrand-Faktor-Aktivität (U.I.) wird im Vergleich zum internationalen Standard für von-Willebrand-Faktor-Konzentrat als Ristocetin-Cofaktor-Aktivität (vWF:RCo) gemessen.

Die Menge an humanem Faktor VIII in Willfact beträgt ≤10 U.I./100 U.I. vWF:RCo. Zur Bestimmung der Stärke (U.I.) wird der chromogene Faktor-VIII-Gerinnungstest gemäss Europäischem Arzneibuch verwendet.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe unter «Zusammensetzung». Eine Durchstechflasche (1000 U.I.) Willfact enthält 0,3 mmol (6,9 mg) Natrium.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Willfact ist indiziert zur Prävention und Therapie von Blutungen oder operationsbedingten Blutungen bei der von-Willebrand-Krankheit, wenn eine alleinige Therapie mit Desmopressin (DDAVP) unwirksam oder kontraindiziert ist.

Willfact darf nicht zur Therapie von Hämophilie A verwendet werden.

Dosierung/Anwendung

Die Therapie der von-Willebrand-Krankheit sollte von einem Arzt bzw. einer Ärztin überwacht werden, der bzw. die Erfahrung in der Behandlung von Gerinnungsstörungen hat.

Dosierung

Generell führt 1 U.I./kg von-Willebrand-Faktor zu einem Anstieg des zirkulierenden Spiegels von vWF:RCo um 0,02 U.I./ml (2%).

Es sollten Spiegel von vWF:RCo von >0,6 U.I./ml (60%) und FVIII:C von >0,4 U.I./ml (40%) erreicht werden.

Eine Blutgerinnung kann nicht sichergestellt werden, bevor die blutgerinnungsfördernde Aktivität von FVIII (FVIII:C) 0,4 U.I./ml (40%) erreicht hat. Eine alleinige Injektion von von-Willebrand-Faktor führt erst nach mindestens 6-12 Stunden zu einem maximalen Anstieg von FVIII:C. Die alleinige Gabe von von-Willebrand-Faktor kann den FVIII:C-Spiegel nicht sofort korrigieren. Liegt der FVIII:C-Spiegel im Plasma des Patienten also unterhalb dieses kritischen Wertes, muss in allen Situationen, in denen eine rasche Korrektur der Blutgerinnung erforderlich ist, wie Therapie einer Blutung, schweres Trauma oder Notfalloperation, bei der ersten Injektion von von-Willebrand-Faktor gleichzeitig Faktor VIII injiziert werden, um einen blutungsstillend wirkenden Plasmaspiegel von FVIII:C zu erreichen.

Ist ein sofortiger Anstieg von FVIII:C jedoch nicht erforderlich, wie bei einer geplanten Operation, oder reicht der FVIII:C-Spiegel zu Beginn der Behandlung aus, um eine Blutstillung sicher zu stellen, kann der Arzt bzw. die Ärztin entscheiden, bei der ersten Injektion auf eine gleichzeitige Gabe von FVIII zu verzichten.

Therapiebeginn

Zur Behandlung von Blutungen oder Verletzungen beträgt die erste Willfact-Dosis 40 bis 80 U.I./kg in Kombination mit der erforderlichen Menge des Faktor-VIII-Präparats und wird unmittelbar vor der Operation oder sobald wie möglich nach Einsetzen einer Blutung oder nach einem schweren Trauma verabreicht. Die erforderliche Menge des Faktor-VIII-Präparats wird anhand des Ausgangswerts des FVIII:C-Plasmaspiegels des Patienten so berechnet, dass ein entsprechender FVIII:C-Plasmaspiegel erreicht wird. Im Falle einer Operation sollte Willfact eine Stunde vor dem Eingriff verabreicht werden.

Eine anfängliche Dosis von 80 U.I./kg Willfact kann erforderlich sein, insbesondere bei Patienten mit der von-Willebrand-Krankheit Typ III, bei denen zum Erhalt ausreichender Spiegel höhere Dosen erforderlich sein können als bei den anderen Typen der von-Willebrand-Krankheit.

Bei geplanten Operationen sollte eine Therapie mit Willfact 12 bis 24 Stunden vor der Operation beginnen und 1 Stunde vor dem Eingriff wiederholt werden. Die gleichzeitige Anwendung eines Faktor-VIII-Präparats ist in diesem Fall nicht erforderlich, da das endogene FVIII:C normalerweise vor der Operation den kritischen Spiegel von 0,4 U.I./ml (40%) erreicht hat. Dies sollte jedoch bei jedem Patienten individuell kontrolliert werden.

Nachfolgende Injektionen

Falls erforderlich, sollte die Therapie mit einer geeigneten Dosis Willfact fortgesetzt werden, mit 40 bis 80 U.I./kg täglich in Form von einer oder zwei Injektionen über einen oder mehrere Tage. Die Dosis und Therapiedauer sind abhängig vom klinischen Zustand des Patienten, Art und Schweregrad der Blutung und dem vWF:RCo- sowie dem FVIII:C-Spiegel.

Langzeitprophylaxe

Willfact kann als langfristige Prophylaxe gegeben werden, in einer Dosis, die für jeden Patienten individuell festgelegt wird. Willfact-Dosen zwischen 40 und 60 U.I./kg, zwei- bis dreimal wöchentlich gegeben, reduzieren die Anzahl der Blutungsepisoden.

Art der Anwendung

Das Präparat wie unter «Hinweise für die Handhabung» beschrieben auflösen. Das Arzneimittel wird intravenös mit einer maximalen Geschwindigkeit von 4 ml/Minute verabreicht.

Kinder und Jugendliche

Zur Charakterisierung des Ansprechens von Kindern unter 6 Jahren auf die Behandlung mit Willfact liegen keine Daten aus klinischen Studien vor.

Die Anwendung von Willfact bei Kindern unter 12 Jahren ist nur in Einzelfällen dokumentiert; die Anwendung von Willfact bei Patienten, die noch nie mit von-Willebrand-Faktor behandelt wurden, ist in klinischen Studien nicht dokumentiert.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Bei aktiv blutenden Patienten wird empfohlen, das von-Willebrand-Faktor-Präparat mit einem niedrigen FVIII-Gehalt in Kombination mit einem FVIII-Präparat als Erstbehandlung zu verabreichen.

Wie bei jeder intravenösen Anwendung eines aus Plasma gewonnenen Proteins, sind Überempfindlichkeitsreaktionen in Form einer Allergie möglich. Die Patienten müssen während der Injektion engmaschig überwacht und sorgfältig auf etwaige Symptome hin beobachtet werden. Die Patienten sollten über die Frühzeichen einer Überempfindlichkeit wie Quaddeln, generalisierte Urtikaria, Engegefühl in der Brust, Giemen, Hypotonie und Anaphylaxie informiert werden. Treten diese Symptome auf, muss die Anwendung sofort abgebrochen werden. Bei einem Schock müssen die geltenden Richtlinien zur Schocktherapie beachtet werden.

Standardmassnahmen zur Verhinderung von Infektionen, die durch Anwendung von Arzneimitteln aus menschlichem Blut oder Plasma resultieren, sind unter anderem Auswahl der Spender, das Screening der Einzelspenden und der Plasmapools auf spezifische Infektionsmarker und die Aufnahme effektiver Herstellungsschritte zur Inaktivierung/Entfernung von Viren.

Dennoch lässt sich bei der Anwendung von Arzneimitteln, die aus menschlichem Blut oder Plasma gewonnen wurden, die Möglichkeit einer Übertragung infektiöser Agenzien nicht vollständig ausschliessen. Das gilt auch für unbekannte oder neu auftretende Viren und andere Pathogene.

Die angewandten Massnahmen werden für umhüllte Viren wie HIV, HBV und HCV als effektiv angesehen. Die angewandten Massnahmen sind möglicherweise von nur begrenztem Wert gegen nicht umhüllte Viren wie HAV und Parvovirus B19. Eine Infektion durch den Parvovirus B19 kann für Schwangere (Infektion des Fötus) und Personen mit einer Immunschwäche oder erhöhter Erythropoese (z.B. hämolytische Anämie) schwerwiegend sein.

Für Patienten, die regelmässig Präparate aus menschlichem Blut oder Plasma erhalten, werden entsprechende Impfungen (Hepatitis A und Hepatitis B) empfohlen.

Es wird auf die Dokumentationspflicht hingewiesen, bei jeder Anwendung von Willfact Name und Chargennummer des Arzneimittels zu notieren, um einen Zusammenhang zwischen dem Patienten und der Chargennummer herstellen zu können.

Es besteht ein Risiko des Auftretens thrombotischer Ereignisse, insbesondere bei Patienten mit bekannten klinischen oder aus Untersuchungen der Laborwerte hervorgehenden Risikofaktoren. Risikopatienten müssen daher auf die Frühzeichen einer Thrombose hin überwacht werden. Eine Prophylaxe gegen venöse Thromboembolien muss nach den gegenwärtig geltenden Empfehlungen eingeleitet werden.

Bei der Anwendung eines FVIII-haltigen vWF-Präparats muss der behandelnde Arzt bzw. die behandelnde Ärztin beachten, dass eine kontinuierliche Therapie zu einem exzessiven Anstieg von FVIII:C führen kann. Bei Patienten, die FVIII-haltige vWF-Präparate erhalten, müssen die Plasmaspiegel von FVIII:C überwacht werden, um anhaltend exzessive FVIII:C-Plasmaspiegel zu vermeiden, die das Risiko thrombotischer Ereignisse erhöhen können.

Patienten mit der von-Willebrand-Krankheit, insbesondere Patienten mit einer Erkrankung vom Typ III, können neutralisierende Antikörper (Inhibitoren) gegen vWF entwickeln. Wird der erwartete Plasmaspiegel der vWF:RCo-Aktivität nicht erreicht oder lässt sich die Blutung mit einer angemessenen Dosis nicht stoppen, sollte ein Assay durchgeführt werden, um zu bestimmen, ob ein vWF-Inhibitor vorliegt. Bei Patienten mit hohen Inhibitor-Spiegeln ist eine Therapie mit vWF möglicherweise nicht wirksam und es sollten andere Therapiemöglichkeiten erwogen werden.

Eine Durchstechflasche (1000 U.I.) Willfact enthält 0,3 mmol (6,9 mg) Natrium. Wenn mehr als 3300 U.I. injiziert werden (mehr als 1 mmol Natrium), ist dies bei Patienten unter Natrium-kontrollierter Diät zu berücksichtigen.

Interaktionen

Es sind keine Wechselwirkungen zwischen vWF-Präparaten und anderen Arzneimitteln bekannt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Tierexperimentelle Studien sind unzureichend, um die Unbedenklichkeit bezüglich der Fertilität, Reproduktion, Schwangerschaft, embryonalen/fetalen Entwicklung oder peri- und postnatalen Entwicklung zu beurteilen.

Die Unbedenklichkeit von Willfact während der Schwangerschaft und Stillzeit wurde nicht in kontrollierten klinischen Studien untersucht.

Daher darf Willfact bei schwangeren und stillenden Frauen mit von-Willebrand-Faktor-Mangel nur bei strengster Indikationsstellung verwendet werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Willfact hat keinen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Obwohl die Sicherheit von Willfact als gut angesehen wird, könnten möglicherweise allergische oder anaphylaktische Reaktionen auftreten.

Bei der Bewertung nachfolgend angegebener Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1’000, <1/100), selten (≥1/10’000, <1/1’000) und sehr selten (<1/10’000) einschliesslich Einzelfälle.

Störungen des Immunsystems

Gelegentlich: Überempfindlichkeits- oder allergische Reaktionen. Diese können sich in einigen Fällen zu einer schweren Anaphylaxie weiterentwickeln (mit Schock).

Psychiatrische Störungen

Gelegentlich: Ruhelosigkeit.

Störungen des Nervensystems

Gelegentlich: Kopfschmerzen, Kribbeln, Lethargie.

Funktionsstörungen des Herzens

Gelegentlich: Tachykardie.

Funktionsstörungen der Gefässe

Gelegentlich: Hypotonie, Flush.

Atmungsorgane

Gelegentlich: Giemen.

Gastrointestinale Störungen

Gelegentlich: Übelkeit, Erbrechen.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Angioödem, generalisierte Urtikaria, Quaddeln.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Gelegentlich: Brennen und Stechen an der Applikationsstelle, Schüttelfrost, Engegefühl im Brustkorb.

Selten: Fieber.

Untersuchungen

Sehr selten: Neutralisierende Antikörper (Inhibitoren) gegen vWF.

Patienten mit der von-Willebrand-Krankheit, insbesondere Patienten mit einer Erkrankung vom Typ III, können sehr selten neutralisierende Antikörper (Inhibitoren) gegen vWF entwickeln. Mit vWF behandelte Patienten müssen sorgfältig mit Hilfe geeigneter klinischer Beobachtungen und Untersuchungen von Laborwerten auf das Auftreten von Inhibitoren hin überwacht werden. Treten derartige Inhibitoren auf, zeigt sich dies in Form eines unzureichenden klinischen Ansprechens. Derartige Antikörper präzipitieren und treten gemeinsam mit anaphylaktischen Reaktionen auf. Es wird empfohlen, in allen derartigen Fällen ein Hämophilie-Zentrum zu Rate zu ziehen. Daher sollten Patienten, die eine anaphylaktische Reaktion aufweisen, auf die Anwesenheit eines Inhibitors untersucht werden.

Nach Korrektur des von-Willebrand-Faktor-Mangels müssen aufgrund des Risikos einer Thrombose in gewissen Risikosituationen eine Überwachung auf Frühzeichen einer Thrombose oder disseminierten intravasalen Gerinnung und eine Prävention thromboembolischer Komplikationen entsprechend der gegenwärtigen Praxis vorgenommen werden.

Bei Patienten, die FVIII-haltige vWF-Präparate erhalten, kann durch anhaltend exzessive FVIII:C-Plasmaspiegel das Risiko thrombotischer Ereignisse erhöht sein.

Überdosierung

Es wurden keine Fälle einer Überdosierung von Willfact berichtet.

Bei einer erheblichen Überdosierung kann es zu thromboembolischen Ereignissen kommen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: B02BD10

Willfact verhält sich wie körpereigener von-Willebrand-Faktor.

Die Gabe des von-Willebrand-Faktors ermöglicht die Korrektur von Blutgerinnungsstörungen bei Patienten mit Mangel an diesem Faktor. Das Präparat hat zwei Wirkungsweisen:

vWF stellt die Thrombozytenadhäsion am Subendothel des Gefässes am Ort der Gefässschädigung wieder her (da er sich sowohl an das Subendothel des Gefässes als auch an die Thrombozytenmembran bindet) und führt so zu einer primären Blutgerinnung. Das zeigt sich in einer Verkürzung der Blutungszeit. Diese Wirkung hängt bekanntermassen erheblich vom Grad der Multimerisation des aktiven Bestandteils ab.

Von-Willebrand-Faktor bewirkt eine verzögerte Korrektur des ebenfalls vorliegenden Faktor-VIII-Mangels. Bei intravenöser Verabreichung bindet sich von-Willebrand-Faktor an endogenen Faktor VIII (der normalerweise vom Patienten selbst hergestellt wird). Durch Stabilisierung dieses Faktors verhindert er dessen raschen Abbau. Aufgrund dessen führt die Anwendung von reinem vWF (vWF-Präparat mit niedrigem FVIII-Spiegel) zu einem Anstieg des FVIII:C-Spiegels auf Normalwerte als sekundäre Wirkung nach der ersten Infusion. Bei Anwendung eines FVIII:C-haltigen vWF-Präparats kommt es unmittelbar nach der ersten Infusion zu einem Anstieg des FVIII:C-Spiegels auf Normalwerte.

Pharmakokinetik

Eine pharmakokinetische Studie mit Willfact wurde bei 8 Patienten mit der von-Willebrand-Krankheit Typ III durchgeführt. Es zeigte sich, dass für vWF:RCo:

• die mittlere AUC_0-∞ nach Einmalgabe von 100 U.I./kg Willfact 3444 U.I. × h/dl beträgt,
• der maximale Plasmaspiegel zwischen 30 Minuten und 1 Stunde nach der Injektion erreicht wird,
• die durchschnittliche Recovery 2,1 [U.I./dl]/[U.I./kg] des injizierten Präparats beträgt,
• die Halbwertszeit zwischen 8 und 14 Stunden liegt, mit einem Durchschnittswert von 12 Stunden,
• die mittlere Clearance 3,0 ml/h/kg beträgt.

Der Anstieg des FVIII-Spiegels auf Normalwerte verläuft progredient und variabel und erfolgt in der Regel nach 6 bis 12 Stunden. Diese Wirkung hält 2 bis 3 Tage an.

Der Anstieg des FVIII-Spiegels verläuft progredient, der Spiegel erreicht nach 6 bis 12 Stunden wieder Normalwerte. Der FVIII-Spiegel erhöht sich um durchschnittlich 6% (U.I./dl) pro Stunde. Somit steigt selbst bei Patienten mit einem FVIII:C-Spiegel, der zu Beginn unter 5% (U.I./dl) beträgt, der FVIII:C‑Spiegel 6 Stunden nach der Injektion auf etwa 40% (U.I./dl) an, dieser Spiegel bleibt über 24 Stunden erhalten.

Präklinische Daten

Basierend auf den Daten von verschiedenen präklinischen Studien am Tiermodell gibt es keine Hinweise auf andere toxische Effekte von Willfact ausser auf die immunogene Aktivität der menschlichen Proteine in Labortieren. Tierversuche mit wiederholten Gaben sind aufgrund der sich bildenden Antikörper auf Fremdproteine nicht sinnvoll durchführbar.

Die präklinischen Daten zur Sicherheit weisen nicht darauf hin, dass Willfact mutagenes Potenzial besitzt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Willfact darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden, ausser mit aus Plasma gewonnenem Gerinnungsfaktor VIII, der von LFB-BIOMEDICAMENTS hergestellt wird und mit welchem eine Kompatibilitätsstudie durchgeführt wurde. Dieser Gerinnungsfaktor VIII ist allerdings in der Schweiz nicht im Verkehr.

Es dürfen nur zugelassene Injektionssets aus Polypropylen verwendet werden, da es infolge einer Adsorption von humanem von-Willebrand-Faktor an der inneren Oberfläche einiger Injektionsmaterialien zu einem Therapieversagen kommen kann.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung wurde für 24 Stunden bei 25 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischen Gründen ist die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Anbruch zu verwenden.

Lagerungshinweise

Nicht über 25 °C lagern und für Kinder unerreichbar aufbewahren. Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Nicht einfrieren.

Hinweise für die Handhabung

Rekonstitution

Die gegenwärtig geltenden Richtlinien für aseptische Verfahren sind einzuhalten. Das Transfersystem dient, wie unten beschrieben, nur der Rekonstitution des Arzneimittels. Es ist nicht vorgesehen für eine Anwendung des Arzneimittels beim Patienten.

• Erwärmen Sie die beiden Durchstechflaschen (Pulver und Lösungsmittel) auf Raumtemperatur.
• Entfernen Sie die Schutzkappen von der Durchstechflasche mit Lösungsmittel (Wasser für Injektionszwecke) und von der Durchstechflasche mit Pulver.
• Desinfizieren Sie die Oberfläche jedes Stopfens.
• Entfernen Sie den Deckel vom Mix2Vial^TM Transfersystem. Verbinden Sie das blaue Ende des Mix2Vial^TM mit dem Stopfen der das Lösungsmittel enthaltenden Durchstechflasche, ohne das Transfersystem auszupacken.
• Entfernen und entsorgen Sie das Packmittel. Vermeiden Sie jeden Kontakt mit dem nunmehr offenliegenden Teil des Transfersystems.
• Drehen Sie den aus dem Transfersystem und der Lösungsmittel enthaltenden Durchstechflasche bestehenden Aufbau um und schliessen Sie die das Pulver enthaltende Durchstechflasche an das durchsichtige Teil des Transfersystems an. Das Lösungsmittel wird sodann automatisch in die Durchstechflasche mit dem Pulver überführt. Halten Sie den Aufbau gut fest und lösen Sie das Arzneimittel durch vorsichtiges Schwenken vollständig auf.
• Trennen Sie durch Abschrauben das Mix2Vial^TM Transfersystem von den Durchstechflaschen ab, indem Sie das Teil mit dem rekonstituierten Arzneimittel mit der einen Hand festhalten und das Lösungsmittel-Teil mit der anderen.

Das Pulver löst sich im Allgemeinen schnell und sollte sich in weniger als 10 Minuten vollständig gelöst haben.

Die gebrauchsfertige Lösung ist klar oder leicht opaleszierend. Trübe Lösungen oder Lösungen mit Ablagerungen dürfen nicht verwendet werden.

Zubereitung

• Halten Sie die Durchstechflasche mit dem rekonstituierten Arzneimittel senkrecht und schrauben Sie eine sterile Spritze auf das Mix2Vial^TM Transfersystem auf. Ziehen Sie dann das Arzneimittel langsam in die Spritze auf.
• Nachdem Sie das Arzneimittel in die Spritze überführt haben, halten Sie die Spritze mit dem Kolben nach unten gerichtet fest, schrauben Sie das Mix2Vial^TM Transfersystem ab und ersetzen Sie es durch eine intravenöse Nadel oder Butterfly-Kanüle.
• Entfernen Sie die Luft aus der Spritze und führen Sie sie nach Desinfektion der Applikationsstelle in eine Vene ein.
• Injizieren Sie eine Einzeldosis intravenös, unmittelbar nach der Rekonstitution, mit einer Maximalgeschwindigkeit von 4 ml/Minute.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend zu entsorgen.

Zulassungsnummer

62444 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Opopharma Vertriebs AG, 8153 Rümlang.

Stand der Information

Oktober 2012.

OEMéd

Composition

Principe actif: facteur de von Willebrand humain.

Excipients: albumine humaine, chlorhydrate d'arginine, glycine, citrate de sodium et chlorure de calcium dihydraté.

Solvant: eau pour préparations injectables.

1 boîte contient: un flacon ponctionnable de poudre (verre de type I) + un flacon ponctionnable de 10 ml de solvant (verre de type I) avec dispositif de transfert Mix2Vial^TM.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Willfact se présente sous forme de poudre et solvant pour la préparation d’une solution injectable et contient 1000 U.I. de facteur de von Willebrand humain par flacon.

Après reconstitution avec 10 ml d'eau pour préparations injectables, Willfact contient 100 U.I. de facteur de von Willebrand humain pour 1 ml de solution reconstituée destinée à une administration par voie intraveineuse.

Avant l'ajout d'albumine, l'activité spécifique de Willfact 1000 U.I. s'élève à au moins 50 U.I. vWF:RCo/mg de protéines.

L'activité du facteur de von Willebrand (U.I.) correspond à la mesure de l'activité du cofacteur de la ristocétine (vWF:RCo) par rapport à l'étalon international de concentré de facteur de von Willebrand.

La quantité de facteur VIII humain contenue dans Willfact s'élève à ≤10 U.I./100 U.I. vWF:RCo. Pour déterminer l'activité (U.I.), on a recours au test chromogène du facteur VIII de coagulation conformément à la Pharmacopée européenne.

La liste complète des autres ingrédients se trouve sous «Composition». Un flacon (1000 U.I.) de Willfact contient 0,3 mmol (6,9 mg) de sodium.

Indications/Possibilités d’emploi

Willfact est indiqué pour la prévention et le traitement des hémorragies et des saignements chirurgicaux en cas de maladie de von Willebrand lorsqu’une monothérapie à base de desmopressine (DDAVP) est inefficace ou contre-indiquée.

Willfact ne doit pas être utilisé pour le traitement de l'hémophilie A.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement de la maladie de von Willebrand nécessite un suivi médical, qui doit être effectué par un médecin ayant de l'expérience dans le traitement des coagulopathies.

Posologie

En règle générale, l'administration de 1 U.I./kg de facteur de von Willebrand augmente le taux circulant de vWF:RCo de 0,02 U.I./ml environ (2%).

Il convient d'atteindre un taux de vWF:RCo de l'ordre de >0,6 U.I./ml (60%) et un taux de FVIII:C de l'ordre de >0,4 U.I./ml (40%).

La coagulation sanguine ne peut être assurée avant que l'activité coagulante de FVIII (FVIII:C) n’ait atteint 0,4 U.I./ml (40%). Une seule injection de facteur de von Willebrand entraîne seulement une augmentation maximale de FVIII:C au bout de 6 à 12 heures au moins. La seule administration de facteur de von Willebrand ne peut pas corriger d’emblée le taux de FVIII:C. Chez les patients dont le taux plasmatique de FVIII:C est inférieur à cette valeur critique, lorsqu’une correction rapide de la coagulation sanguine est nécessaire, comme dans le traitement d’un saignement, un traumatisme sévère ou encore une opération d'urgence, il faut donc systématiquement injecter simultanément le facteur VIII dès la première injection de facteur de von Willebrand afin de permettre au taux plasmatique de FVIII:C d'atteindre l'hémostase.

Toutefois, si l'augmentation immédiate du FVIII:C n’est pas indispensable, par exemple dans le cas d'une intervention programmée, ou si le taux de FVIII:C au début du traitement est suffisant pour assurer l'hémostase, le médecin peut décider de renoncer à une administration simultanée de FVIII lors de la première injection.

Début du traitement

Pour traiter les saignements ou les lésions, la première dose de Willfact se situe entre 40 et 80 U.I./kg en association avec la quantité nécessaire de préparation de facteur VIII. Elle est administrée juste avant l'opération ou le plus tôt possible après le début d’un saignement ou d'un traumatisme sévère. La quantité nécessaire de préparation de facteur VIII est calculée à partir de la valeur initiale du taux plasmatique de FVIII:C du patient de façon à atteindre un taux plasmatique de FVIII:C approprié. En cas d'opération, Willfact doit être administré une heure avant l'intervention.

Une dose initiale de 80 U.I./kg de Willfact peut être nécessaire, notamment chez les patients souffrant de la maladie de von Willebrand de type III, susceptibles d’avoir besoin de doses plus élevées que les patients présentant un autre type de la maladie de von Willebrand pour atteindre des taux suffisants.

Dans le cas d'opérations programmées, le traitement par Willfact doit commencer 12 à 24 heures avant l’intervention et être réitéré une heure avant celle-ci. L’administration simultanée d’une préparation de facteur VIII n’est pas nécessaire dans ce cas, le FVIII:C endogène atteignant normalement le taux critique de 0,4 U.I./ml (40%) avant l’opération. Cet élément doit cependant faire l’objet d’un contrôle au cas par cas pour chaque patient.

Injections suivantes

Si nécessaire, il convient de prolonger le traitement avec une dose appropriée de Willfact, de 40 à 80 U.I./kg par jour sous forme d’une ou deux injections pendant un ou plusieurs jours. La dose et la durée du traitement dépendent de l’état clinique du patient, de la nature et du degré de gravité du saignement ainsi que des taux de vWF:RCo et de FVIII:C.

Prophylaxie prolongée

Willfact peut être administré en prophylaxie prolongée, à une dose à définir au cas par cas pour chaque patient. L’administration de doses de Willfact situées entre 40 et 60 U.I./kg deux à trois fois par semaine réduit la fréquence des épisodes hémorragiques.

Mode et voie d'administration

Diluer la préparation de la manière décrite à la rubrique «Remarques concernant la manipulation». Le médicament est administré par voie intraveineuse à une vitesse maximale de 4 ml/minute.

Enfants et adolescents

Nous ne disposons d'aucune donnée issue d'études cliniques pour caractériser la réponse au traitement par Willfact chez l'enfant de moins de 6 ans.

L'administration de Willfact chez l'enfant de moins de 12 ans n'est rapportée que dans des cas isolés. Par ailleurs, aucune étude clinique ne fait état de l’administration de Willfact chez des patients n'ayant encore jamais été traités avec le facteur de von Willebrand.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Chez les patients atteints d'un saignement actif, il est recommandé d'administrer en traitement de première intention une préparation de facteur de von Willebrand présentant une faible teneur en FVIII en association avec une préparation de FVIII.

Comme pour toute administration par voie intraveineuse d'une protéine issue du plasma, des réactions d’hypersensibilité sous forme d'allergie sont possibles. Les patients doivent bénéficier d'un suivi très étroit pendant l'injection et il convient de surveiller soigneusement l'apparition de tout symptôme éventuel. Les patients doivent également être informés des signes précoces d'une hypersensibilité tels que l’apparition de papules ou d’urticaire généralisée, la sensation d'oppression thoracique, la sibilance, l’hypotension et l’anaphylaxie. En cas d’apparition de tels symptômes, le traitement doit être immédiatement suspendu. En cas de choc anaphylactique, il convient de respecter les directives en vigueur en matière de prise en charge de cet état.

Les mesures habituelles de prévention des infections résultant de l'administration de médicaments issus du sang ou du plasma humain résident entre autres dans la sélection des donneurs, le dépistage de marqueurs infectieux spécifiques sur les dons unitaires et les pools de plasma et l’inclusion d’étapes de fabrication efficaces pour l’inactivation/élimination des virus.

Il n'est cependant pas possible d'exclure complètement la possibilité d'une transmission d'agents infectieux lors de l'administration de médicaments obtenus à partir de sang ou de plasma humain. Cette remarque est également valable pour les virus inconnus et les nouveaux virus ainsi que pour tout autre agent pathogène.

Les mesures appliquées sont considérées comme efficaces pour lutter contre les virus enveloppés tels que le VIH, le VHB et le VHC. En revanche, leur effet sur les virus nus tels que le VHA et le parvovirus B19 peut s'avérer limité. Une infection par le parvovirus B19 peut avoir de graves conséquences pour les femmes enceintes (infection du fœtus) et les individus présentant une déficience immunitaire ou une érythropoïèse élevée (ex.: anémie hémolytique).

Pour les patients recevant régulièrement des préparations obtenues à partir de sang ou de plasma humain, il est recommandé de se faire vacciner en conséquence (contre les hépatites A et B).

L'obligation d'établir une documentation indique qu’il convient de consigner, pour toute administration de Willfact, le nom et le numéro de lot du médicament afin de pouvoir établir un lien entre le patient et le numéro de lot.

Il existe un risque d'événements thrombotiques, notamment chez les patients présentant des facteurs de risque, qu'il s'agisse de risques cliniques connus ou ressortant des analyses réalisées en laboratoire. C'est pourquoi les patients à risque doivent bénéficier d'un suivi visant à détecter les signes avant-coureurs d'une thrombose. Un traitement préventif contre les thromboembolies veineuses doit être initié conformément aux recommandations en vigueur.

Lors de l'administration d'une préparation de vWF contenant FVIII, le médecin traitant doit tenir compte du fait qu'un traitement continu risque d’entraîner une augmentation excessive de FVIII:C. Les patients recevant des préparations de vWF contenant FVIII doivent bénéficier d'un suivi de leurs taux plasmatiques de FVIII:C afin d’éviter la persistance de taux excessifs susceptibles d'augmenter le risque d'événements thrombotiques.

Les patients atteints de la maladie de von Willebrand, notamment s'il s'agit d'une maladie de type III, peuvent se mettre à produire des anticorps neutralisants (inhibiteurs) contre le vWF. Dans les cas où le taux d'activité plasmatique souhaité de vWF:RCo n'est pas atteint ou si une dose appropriée ne permet pas d'arrêter le saignement, un dosage biologique doit être effectué pour déterminer la présence d’un inhibiteur de vWF. Chez les patients présentant des taux d'inhibiteurs élevés, un traitement à base de vWF peut s'avérer inefficace. Il convient alors d’envisager d'autres possibilités de traitement.

Un flacon (1000 U.I.) de Willfact contient 0,3 mmol (6,9 mg) de sodium. En cas d'injection supérieure à 3300 U.I. (plus de 1 mmol de sodium), les patients suivant un régime hyposodé doivent en tenir compte.

Interactions

Il n'existe aucune interaction connue entre les préparations de vWF et d'autres médicaments.

Grossesse/Allaitement

Les études précliniques sont insuffisantes pour apprécier l'innocuité en matière de fertilité, reproduction, gestation, développement embryonnaire et fœtal ou encore développement péri- et postnatal.

L'innocuité de Willfact au cours de la grossesse et de l'allaitement n'a pas fait l'objet d'essais cliniques contrôlés.

C'est pourquoi Willfact ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte ou allaitante souffrant d'un déficit en facteur de von Willebrand en l'absence d'indications strictes.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Willfact n'a aucune influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Même si la sécurité de Willfact est considérée comme bonne, des réactions allergiques ou anaphylactiques peuvent survenir.

Les données de fréquence permettant d'apprécier les effets indésirables mentionnés ci-après sont indiquées comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1000) et très rares (<1/10'000) y compris les cas isolés.

Troubles du système immunitaire

Occasionnels: hypersensibilité ou réactions allergiques. Dans certains cas, celles-ci peuvent évoluer vers une anaphylaxie sévère (avec choc).

Troubles psychiatriques

Occasionnel: anxiété.

Troubles du système nerveux

Occasionnels: céphalées, fourmillements, léthargie.

Troubles cardiaques

Occasionnel: tachycardie.

Troubles vasculaires

Occasionnels: hypotension, rougeurs.

Organes respiratoires

Occasionnel: sibilance.

Troubles gastro-intestinaux

Occasionnels: nausées, vomissements.

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés

Occasionnels: œdème de Quincke, urticaire généralisée, papules.

Troubles généraux et accidents liés au site d'administration

Occasionnels: sensations de brûlure et de picotement au site d'administration, frissons, sensation d'oppression thoracique.

Rare: fièvre.

Investigations

Très rare: anticorps neutralisants (inhibiteurs) contre le vWF.

Les patients atteints de la maladie de von Willebrand, notamment s'il s'agit d'une maladie de type III, peuvent dans de très rares cas se mettre à produire des anticorps neutralisants (inhibiteurs) contre le vWF. L'apparition d‘inhibiteurs chez les patients traités par vWF doit être soigneusement surveillée au moyen d'observations et d'analyses cliniques appropriées réalisées en laboratoire. En cas d'apparition de tels inhibiteurs, on constate une réponse clinique insuffisante. Ces anticorps précipitent et apparaissent en même temps que des réactions anaphylactiques. Dans tous les cas, il est recommandé de consulter un centre d'hémophilie et de rechercher la présence d'un inhibiteur chez les patients présentant une réaction anaphylactique.

Après correction du déficit en facteur de von Willebrand, il faut effectuer un suivi des signes avant-coureurs de thrombose ou de coagulation intravasculaire disséminée et prévenir les complications thromboemboliques conformément à la pratique actuelle en raison du risque de thrombose dans certaines situations à risque.

Chez les patients recevant des préparations de vWF contenant FVIII, le risque d'événements thrombotiques peut augmenter si les taux plasmatiques de FVIII:C sont durablement excessifs.

Surdosage

Aucun cas de surdosage de Willfact n’a été rapporté à ce jour.

En cas de surdosage important, il existe un risque d'événements thromboemboliques.

Propriétés/Effets

Code ATC: B02BD10

Willfact agit comme le facteur de von Willebrand inhérent au corps.

L'administration de facteur de von Willebrand permet la correction des coagulopathies chez les patients atteints d'un déficit de ce facteur. La préparation possède deux mécanismes d'action:

vWF restaure l'adhésion plaquettaire au sous-endothélium du vaisseau au site de la lésion vasculaire (dans la mesure où il se lie aussi bien au sous-endothélium du vaisseau qu'à la membrane plaquettaire), conduisant ainsi à l'hémostase primaire, ce qui se traduit par une diminution du temps de saignement. On sait que cet effet dépend considérablement du degré de multimérisation du principe actif.

Le facteur de von Willebrand induit une correction retardée du déficit également présent en facteur VIII. En cas d'administration par voie intraveineuse, le facteur de von Willebrand se lie au facteur VIII endogène (normalement produit par le patient lui-même) et le stabilise, empêchant ainsi sa dégradation trop rapide. C'est ainsi que l'administration de vWF pur (préparation de vWF avec faible taux de FVIII) a pour effet secondaire une augmentation du taux de FVIII:C à des valeurs normales après la première perfusion. En cas d'administration d'une préparation de vWF contenant FVIII:C, le taux de FVIII:C augmente immédiatement après la première perfusion pour atteindre des valeurs normales.

Pharmacocinétique

Une étude pharmacocinétique de Willfact a été menée chez 8 patients atteints de la maladie de von Willebrand de type III. Elle a fait ressortir que pour vWF:RCo:

• l’AUC_0-∞ moyenne s'élève à 3444 U.I.× h/dl après une seule administration de 100 U.I./kg de Willfact,
• le taux plasmatique maximal est atteint entre 30 minutes et une heure après l’injection,

• la récupération moyenne s'élève à 2,1 [U.I./dl]/[U.I./kg] de la préparation injectée,
• la demi-vie se situe entre 8 et 14 heures, avec une valeur moyenne de 12 heures,
• la clairance moyenne s'élève à 3,0 ml/h/kg.

L’augmentation du taux de FVIII à des valeurs normales se déroule de manière progressive et variable et intervient en règle générale après 6 à 12 heures. Cet effet perdure pendant 2 à 3 jours.

L'augmentation du taux de FVIII se fait de manière progressive et revient à des valeurs normales après 6 à 12 heures. Le taux de FVIII augmente en moyenne de 6% (U.I./dl) par heure. C'est ainsi que même chez les patients présentant un taux de FVIII:C inférieur à 5% (U.I./dl) au début, ce taux augmente 6 heures après l'injection pour atteindre approximativement 40% (U.I./dl) et il se maintient pendant 24 heures.

Données précliniques

Les données issues des différentes études précliniques n’apportent pas d'indications sur d'autres effets toxiques de Willfact à l'exception de ceux observés sur l'activité immunogène des protéines humaines chez les animaux de laboratoire. L’administration répétée dans le cadre de l'expérimentation animale n’est pas pertinente en raison de la formation d'anticorps destinés à lutter contre les protéines étrangères.

Les données précliniques relatives à la sécurité ne laissent pas penser que Willfact possède un potentiel mutagène.

Remarques particulières

Incompatibilités

Willfact ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments, à l'exception du facteur VIII de coagulation obtenu à partir du plasma et produit par LFB-BIOMEDICAMENTS, pour lequel une étude de compatibilité a été menée. Ce facteur VIII de coagulation n’est toutefois pas autorisé en Suisse.

Seuls les kits d'injection autorisés en polypropylène peuvent être utilisés, une adsorption de facteur de von Willebrand humain sur la surface intérieure de certains matériels d’injection pouvant conduire à l'échec du traitement.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

La stabilité chimique et physique de la solution prête à l'emploi a été démontrée pendant 24 heures à 25 °C.

Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l'emploi doit être utilisée immédiatement après ouverture.

Remarques concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 25 °C et tenir hors de portée des enfants. Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière. Ne pas congeler.

Remarques concernant la manipulation

Reconstitution

Les directives en vigueur en matière de procédures aseptiques doivent être respectées. Comme indiqué ci-dessous, le dispositif de transfert sert uniquement à la reconstitution du médicament. Il n'est pas destiné à être utilisé pour administrer le médicament au patient.

• Réchauffer les deux flacons (poudre et solvant) à température ambiante.
• Retirer le capuchon protecteur des flacons contenant le solvant (eau pour préparations injectables) et la poudre.
• Désinfecter la surface de chaque bouchon.
• Retirer l’opercule du dispositif de transfert Mix2Vial^TM. Raccorder l'extrémité bleue du Mix2Vial^TM au bouchon du flacon de solvant sans extraire le dispositif de transfert de son emballage.
• Retirer et jeter l'emballage. Éviter tout contact avec la partie du dispositif de transfert désormais accessible.
• Retourner l’ensemble composé du flacon de solvant et du dispositif de transfert et raccorder le flacon de poudre à la partie transparente du dispositif de transfert. Le solvant est ainsi transféré automatiquement dans le flacon de poudre. Tout en maintenant fermement l’ensemble, agiter avec précaution pour dissoudre totalement le produit.
• Séparer les flacons en dévissant le dispositif de transfert Mix2Vial^TM tout en maintenant d'une main le flacon de produit reconstitué et le flacon de solvant de l'autre.

En général, la poudre se dissout rapidement. Sa dissolution complète doit prendre moins de 10 minutes.

La solution prête à l'emploi est transparente ou légèrement opalescente. Ne pas utiliser une solution trouble ou contenant des dépôts.

Préparation

• Maintenir le flacon de produit reconstitué à la verticale et visser une seringue stérile sur le dispositif de transfert Mix2Vial^TM, puis remplir lentement la seringue avec le produit.
• Après avoir transféré le médicament dans la seringue, maintenir le piston de celle-ci dirigé vers le bas, dévisser le dispositif de transfert Mix2Vial^TM et le remplacer par une aiguille intraveineuse ou une aiguille épicrânienne.
• Évacuer l’air de la seringue avant de l’introduire dans une veine après désinfection du site d’administration.
• Injecter une dose unique par voie intraveineuse immédiatement après reconstitution à une vitesse maximale de 4 ml/minute.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Numéro d’autorisation

62444 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Opopharma Vertriebs AG, 8153 Rümlang.

Mise à jour de l’information

Octobre 2012.