Eylea Injektionslösung 2mg/0.05ml Fertigspritze

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Afliberceptum (durch rekombinante DNA Technologie in chinesischen Hamster Ovar-K1-Zellen (CHO) produziert).

Hilfsstoffe

Polysorbatum 20, Natrii dihydrogenophosphas monohydricus, Dinatrii phosphas heptahydricus, Natrii chloridum, Saccharum, Aqua ad injectabilia.

Gesamtmenge an Natrium: 1,20 mg Natrium pro ml, entsprechend 60 µg pro Dosis.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Lösung zur intravitrealen Injektion mit 40 mg/ml Aflibercept.

Jede Fertigspritze enthält ein nominales Füllvolumen von 177 µl Lösung zur intravitrealen Injektion. Diese Menge reicht aus, um eine Einzeldosis von 50 µl, in denen 2 mg Aflibercept enthalten sind, anzuwenden.

Jede Durchstechflasche enthält ein nominales Füllvolumen von 278 µl Lösung zur intravitrealen Injektion. Diese Menge reicht aus, um eine Einzeldosis von 50 µl, in denen 2 mg Aflibercept enthalten sind, anzuwenden.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung der exsudativen (feuchten) altersbedingten Makuladegeneration (wAMD).

Behandlung des Makulaödems infolge eines retinalen Zentralvenenverschlusses (CRVO).

Behandlung des Makulaödems infolge eines retinalen Venenastverschlusses (BRVO).

Behandlung des diabetischen Makulaödems (DME).

Behandlung von subfovealen und juxtafovealen choroidalen Neovaskularisationen infolge einer pathologischen Myopie (mCNV).

Dosierung/Anwendung

Das Präparat darf nur durch einen Ophthalmologen mit Erfahrung in intravitrealen Injektionen angewendet werden. Eylea wird in den Glaskörper (intravitreal) injiziert.

Exsudative (feuchte) altersbedingte Makuladegeneration (wAMD)

Eylea 2 mg in 50 µl wird über die ersten drei Monate mit einer 4-wöchentlichen Injektion verabreicht. Basierend auf den Resultaten der Sehschärfeprüfung und den morphologischen Untersuchungsergebnissen kann die Behandlung nach den ersten 3 Monaten mit 8-wöchentlichen Injektionen fortgesetzt oder schrittweise (in Schritten von bis zu 4 Wochen) auf maximal alle 16 Wochen ausgedehnt werden.

Falls sich die Resultate der Sehschärfeprüfung und der morphologischen Untersuchungsergebnisse verschlechtern, soll das Behandlungsintervall entsprechend verkürzt werden.

Im Rahmen jeder Behandlung ist eine Kontrolluntersuchung erforderlich. Zusätzliche Kontrollen werden je nach Zustand des Patienten nach Massgabe des behandelnden Arztes empfohlen.

Behandlungsintervalle von mehr als 4 Monaten (16 Wochen) zwischen den Injektionen wurden nicht untersucht (Siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Makulaödem infolge eines retinalen Zentralvenenverschlusses (CRVO)
Makulaödem infolge eines retinalen Venenastverschlusses (BRVO)

Nach der Initialinjektion wird Eylea 2 mg in 50 µl mit 4-wöchentlichen Intervallen intravitreal verabreicht. Drei oder mehr aufeinanderfolgende monatliche (alle 4 Wochen) Injektionen können erforderlich sein, bis der maximale Visus erreicht ist und/oder keine Zeichen von Krankheitsaktivität mehr zu erkennen sind.

Die Behandlung kann fortgesetzt werden und die Intervalle können basierend auf den Resultaten der Sehschärfeprüfung und den morphologischen Untersuchungsergebnissen ausgedehnt werden.

Im Rahmen jeder Behandlung ist eine Kontrolluntersuchung erforderlich. Zusätzliche Kontrollen werden je nach Zustand des Patienten nach Massgabe des behandelnden Arztes empfohlen.

Diabetisches Makulaödem (DME)

Eylea 2 mg in 50 µl wird über die ersten drei Monate mit 4-wöchentlichen Intervallen intravitreal verabreicht. Basierend auf den Beurteilungsparametern Visus und morphologische Netzhaut-Bildanalyse können die Injektionsintervalle anschliessend bis auf 8 Wochen ausgedehnt werden. Sollte sich bei den weiteren Analysen der individuellen Wirksamkeit wieder eine Verschlechterung der Parameter einstellen, wird das geeignete individuelle Behandlungsintervall empirisch angepasst. Nach dem ersten Behandlungsjahr soll geprüft werden, ob die Injektionsintervalle weiter ausgedehnt werden können.

Im Rahmen jeder Behandlung ist eine Kontrolluntersuchung erforderlich. Zusätzliche Kontrollen werden je nach Zustand des Patienten nach Massgabe des behandelnden Arztes empfohlen.

CNV infolge einer pathologischen Myopie (mCNV)

Eylea 2 mg in 50 µl wird als einzelne intravitreale Injektion verabreicht.

Zusätzliche Dosen sollten nur verabreicht werden, wenn die Sehschärfeprüfung und morphologische Untersuchungsergebnisse darauf hindeuten, dass die Erkrankung persistiert. Rezidive werden wie eine Neumanifestation der Erkrankung behandelt.

Eylea darf nicht häufiger als alle vier Wochen angewendet werden.

Patienten mit mCNV wurden in klinischen Studien bis zu einem Jahr untersucht.

Art der Anwendung

Generell müssen eine adäquate Anästhesie und aseptische Bedingungen (geeignete Räumlichkeiten, chirurgische Händedesinfektion, sterile Handschuhe, keimfreie Abdeckung und ein steriles Lidspekulum), inklusive Anwendung eines topischen Breitband-Biozids (z.B. Povidon-Iod), aufgetragen auf die periokuläre Haut, das Augenlid und die Augenoberfläche, sichergestellt werden. Unmittelbar nach der intravitrealen Injektion sollte der Augeninnendruck des Patienten gemessen und die Durchblutung der Sehnervenpapille untersucht werden. Falls nötig sollte eine sterile Parazentese durchgeführt werden können.

Nach der intravitrealen Injektion muss der Patient instruiert werden, allfällige Symptome, welche auf eine Endophthalmitis hinweisen (z.B. Augenschmerzen, Augenrötung, Lichtempfindlichkeit verschwommene Sicht), unverzüglich zu melden.

Jede Fertigspritze oder Durchstechflasche darf nur für die Behandlung eines einzigen Auges verwendet werden. Nicht gebrauchte Lösung ist nach der Injektion zu verwerfen.

Die Fertigspritze enthält mehr als die empfohlene Dosis von 2 mg Aflibercept (äquivalent zu 50 µl Injektionslösung). Das entnehmbare Volumen der Spritze darf nicht vollständig genutzt werden. Die überschüssige Menge ist vor der Injektion zu verwerfen.

Eine Injektion des gesamten Volumens der Fertigspritze könnte in einer Überdosierung resultieren. Um alle Bläschen und überschüssiges Arzneimittel auszustossen, die Kolbenstange langsam drücken, um die Basis des kuppelförmigen Kolbens (nicht die Spitze des Kolbens) an der schwarzen Dosierungslinie der Spritze (entsprechend 50 µl d.h. 2 mg Aflibercept) auszurichten. (Siehe Rubriken „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“, «Überdosierung» und «Hinweise für die Handhabung»)

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit wurden in der Pädiatrie nicht untersucht, es besteht keine Indikation.

Ältere Patienten

Die klinischen Studien wurden vornehmlich in älteren Patienten durchgeführt.

Patienten mit Leber- und/oder Nierenfunktionsstörungen

Es wurden keine spezifischen Studien bei Patienten mit Leber- und/oder Nierenfunktionsstörungen durchgeführt. Da die systemische Exposition von Aflibercept nach intravitrealer Applikation sehr gering ist, ist keine Dosisanpassung bei diesen Patienten erforderlich.

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Kontraindikationen

• Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Aflibercept oder einem der Hilfsstoffe.
• Okuläre oder periokuläre Infektion.
• Aktive oder vermutete intraokuläre Entzündung.
• Schwangerschaft, Stillzeit.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Intravitreale Injektionen können eine Endophthalmitis zur Folge haben. Es muss eine aseptische Injektionstechnik angewendet werden. Die Patienten sollen angewiesen werden, jegliche Symptome, welche auf eine Endophthalmitis hinweisen, unverzüglich zu melden.

Eine Injektion des gesamten Volumens der Fertigspritze könnte in einer Überdosierung resultieren sowie einen Anstieg des Augeninnendrucks verursachen. Für eine korrekte Anwendung der Fertigspritze sind die Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Hinweise zur Vorbereitung und Anwendung der Fertigspritzen bzw. der Injektionslösung in der Durchstechflasche» zu beachten.

Erhöhungen des Augeninnendrucks wurden innerhalb von 60 Minuten nach intravitrealen Injektionen beobachtet. Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit nicht ausreichend therapiertem Glaukom geboten. Unmittelbar nach der intravitrealen Injektion muss deshalb der Augeninnendruck und die Perfusion der Sehnervenpapille überwacht werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit einer gleichzeitigen Behandlung beider Augen mit Eylea wurden nicht systematisch untersucht.

Patienten mit CNV infolge pathologischer Myopie (mCNV) wurden in klinischen Studien bis zu einem Jahr untersucht.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Fertigspritze bzw. pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Es wurden keine Interaktionsstudien mit Eylea durchgeführt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Gebärfähige Frauen sollten während der Behandlung und bis mindestens 3 Monate nach der letzten Behandlung mit Eylea eine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden.

Schwangerschaft

Es gibt keine Daten zur Anwendung bei Schwangeren.

Tierstudien haben nach systemischer Anwendung eine Reproduktionstoxizität gezeigt («Präklinische Daten»).

Daher sollte Eylea während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Aflibercept in die Muttermilch ausgeschieden wird. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden, daher wird die Anwendung von Eylea während der Stillzeit nicht empfohlen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Nach der intravitrealen Injektion und den damit verbundenen Augenuntersuchungen kann es zu vorübergehenden Sehstörungen kommen. Patienten mit Sehstörungen dürfen keine Fahrzeuge fahren und keine Maschinen bedienen, bis sich die Sehfunktion erholt hat.

Unerwünschte Wirkungen

Insgesamt 3102 mit Eylea behandelte Patienten bildeten die Sicherheitspopulation in den acht Phase-III-Studien. Von diesen Patienten wurden 2501 mit der empfohlenen Dosis von 2 mg behandelt.

Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit dem Injektionsvorgang traten bei weniger als einer von 2400 intravitrealen Injektionen auf und umfassten Endophthalmitis, Netzhautablösung, traumatische Katarakt, Katarakt, Glaskörperabhebung, und erhöhten Augeninnendruck (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).

Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen (bei mindestens 5% der mit Eylea behandelten Patienten) waren Bindehautblutung (25,0 %), verminderte Sehschärfe (11,1%), Augenschmerzen (10,2%), Katarakt (7,6%), Anstieg des Augeninnendrucks (7,5%), Glaskörperabhebung (7,4%) und Mouches volantes (6,9%).

Integrierte Sicherheitsdaten aus der Patientenpopulation mit feuchter AMD, CRVO, BRVO, DME und mCNV

Die unten aufgeführten Sicherheitsdaten enthalten alle unerwünschten Wirkungen (schwerwiegende und nicht schwerwiegende) aus den acht Phase-III-Studien zur feuchten AMD, CRVO, BRVO, DME und mCNV, oder aus Beobachtungen der Anwendung nach Markteinführung.

Die unerwünschten Wirkungen sind gemäss folgendem Prinzip nach Organklasse und Häufigkeit geordnet: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000). Innerhalb einer Häufigkeitsklasse sind die unerwünschten Wirkungen ebenfalls nach Häufigkeit geordnet.

Augenerkrankungen

Sehr häufig: Bindehautblutung (25,0%), verminderte Sehschärfe (11,1%), Augenschmerzen (10,2%).

Häufig: Katarakt, erhöhter Augeninnendruck, Glaskörperabhebung, Mouches Volantes, erhöhter Tränenfluss, okuläre Hyperämie, Fremdkörpergefühl in den Augen, verschwommenes Sehen, Ablösung des retinalen Pigmentepithels, Schmerzen an der Injektionsstelle, Keratitis punctata, Kernkatarakt, subkapsuläre Katarakt, Lidödeme, Hornhautabrasion, kortikale Katarakt, Blutungen an der Injektionsstelle, Hyperämie der Bindehaut, Risse im retinalen Pigmentepithel, Hornhauterosion.

Gelegentlich: Hornhautödem, Linsentrübung, Netzhautablösung, Hornhautepitheldefekt, Vorderkammerreiz, Netzhautriss, Iridocyclitis, Endophthalmitis, Iritis, Uveitis.

Selten: Vitritis, Hypopyon, traumatische Katarakt, Erblindung.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Hypersensitivitätsreaktionen (während der post-marketing Phase wurde über Überempfindlichkeit einschliesslich Hautausschlag, Pruritus, Urtikaria und Einzelfälle von schweren anaphylaktischen/ anaphylaktoiden Reaktionen berichtet).

Gefässerkrankungen

Arterielle thromboembolische Ereignisse (ATE) sind unerwünschte Wirkungen, die möglicherweise mit der systemischen VEGF-Hemmung in Verbindung stehen. Es besteht ein theoretisches Risiko arterieller thromboembolischer Ereignisse, inklusive Schlaganfall und Myokardinfarkt, nach intravitrealer Anwendung von VEGF-Hemmern.

Eine geringe Inzidenzrate arterieller thromboembolischer Ereignisse wurde in klinischen Studien mit Eylea bei Patienten mit wAMD, DME, CRVO, BRVO und mCNV beobachtet. Indikationsübergreifend wurde kein nennenswerter Unterschied zwischen Gruppen, die mit Aflibercept und den jeweiligen Vergleichsgruppen behandelt wurden, beobachtet.

Immunogenität

Antikörper gegen Aflibercept wurden vor der Behandlung bei circa 1-3% der Patienten gemessen. Nach 96 (wAMD), 76 (CRVO), 52 (BRVO), 100 (DME) bzw. 48 (mCNV) Wochen Behandlung, wurden Antikörper gegen Aflibercept bei einem ähnlichen Prozentsatz von Patienten festgestellt. Insgesamt scheint das Risiko für eine klinisch relevante Immunogenität unter Eylea sehr niedrig zu sein.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

In klinischen Studien wurden Dosen von bis zu 4 mg in monatlichen Intervallen und einzelne Fälle von Überdosierung mit 8 mg im Allgemeinen gut vertragen.

Die Überdosierung mit einem erhöhten Injektionsvolumen kann den Augeninnendruck erhöhen. Deshalb sollte der Augeninnendruck in Fällen von Überdosierung überwacht werden und es sollte, sofern nötig, eine angemessene Behandlung eingeleitet werden. (Siehe Rubrik «Hinweise für die Handhabung».)

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

S01LA05

Aflibercept ist ein rekombinantes Fusionsprotein, das aus Teilen der extrazellulären Domänen des humanen VEGF Rezeptors 1 und 2 und dem Fc-Fragment des humanen IgG1 besteht.

Aflibercept wird durch rekombinante DNA Technologie in chinesischen Hamster Ovar-K1-Zellen (CHO) produziert.

Wirkungsmechanismus

Aflibercept bindet alle Isoformen von vaskulärem endothelialem Growth Faktor (VEGF-A und PlGF) mit höherer Affinität als ihre natürlichen Rezeptoren. Es verhindert dadurch die Bindung und Aktivierung der VEGF-Rezeptoren.

Vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor A (VEGF-A) und plazentaler Wachstumsfaktor (PlGF) sind Mitglieder der VEGF Familie. VEGF wirkt über zwei Rezeptor-Tyrosinkinasen VEGFR-1 und VEGFR-2, welche auf der Oberfläche von Endothelzellen vorkommen. PlGF bindet nur an VEGFR-1, der auch auf der Oberfläche von Leukozyten vorkommt. Die übermässige Aktivierung dieser Rezeptoren durch VEGF-A kann in einer pathologischen Neovaskularisation und einer erhöhten Durchlässigkeit der Gefässe resultieren. PlGF kann in diesen Prozessen mit VEGF-A synergistisch wirken und ist verantwortlich für die Förderung der Leukozyteninfiltration und Gefässentzündung. Verschiedene Augenerkrankungen, inklusive die feuchte AMD, gehen mit einer pathologischen Neovaskularisation und einem Flüssigkeitsaustritt aus den Gefässen einher, wodurch eine Verdickung und Ödeme der Retina resultieren können. Dies trägt vermutlich zum Verlust der Sehfähigkeit bei.

In Tierstudien konnte Aflibercept pathologische Neovaskularisationen und damit verbundene Gefässdurchlässigkeit in verschiedenen Modellen von Augenerkrankungen verhindern. Zum Beispiel verhinderte die intravitreale Anwendung von Aflibercept bei Affen die Entwicklung einer signifikanten choroidalen Neovaskularisation (CNV) nach Laserverletzung und machte Gefässdurchlässigkeiten von bestehenden CNV Läsionen rückgängig.

Exsudative (feuchte) altersbedingte Makuladegeneration (wAMD)

Die feuchte AMD wird durch eine pathologische choroidale Neovaskularisation (CNV) charakterisiert. Der Austritt von Blut und Flüssigkeit durch CNV kann retinale Ödeme und/oder sub-/intra-retinale Blutungen bewirken, was den Verlust der Sehschärfe zur Folge hat.

Bei Patienten, welche mit Aflibercept behandelt wurden, nahmen die zentrale Netzhautdicke und die mittlere Grösse der CNV-Läsionen bald nach Behandlungsbeginn ab. Diese Abnahme war bis zu einer Behandlungsdauer von 2 Jahren weitgehend stabil.

Die maximale Plasmakonzentration von freiem Aflibercept liegt ungefähr 50- bis 500-mal niedriger als die Aflibercept Konzentration, die nötig ist, um die biologische Aktivität von systemischem VEGF in Tiermodellen um 50% zu hemmen. In diesen Tiermodellen wurden Änderungen des Blutdrucks bei einem Plasmaspiegel von 10 µg/ml zirkulierendem freien Aflibercept beobachtet. Nachdem die Plasmaspiegel wieder unter 1 µg/ml abfielen, gingen die Blutdruckwerte wieder auf den Ausgangswert zurück. Es wird geschätzt, dass bei Patienten nach intravitrealer Anwendung von 2 mg die mittlere maximale Plasmakonzentration von freiem Aflibercept mehr als 100-fach tiefer ist als die Konzentration von Aflibercept, die nötig ist, um systemischen VEGF halb-maximal zu binden. Daher sind systemische pharmakodynamische Wirkungen, wie Veränderungen des Blutdrucks, unwahrscheinlich.

Makulaödem infolge eines retinalen Zentralvenenverschlusses (CRVO)

Bei einem CRVO tritt eine retinale Ischämie ein, welche die Freisetzung von VEGF signalisiert, welches wiederum die Tight Junctions (Zona occludens) destabilisiert und die Proliferation von Endothelzellen fördert. Die Hochregulierung des VEGF geht mit dem Abbau der Blut-Retina-Schranke einher. Diese erhöhte Durchlässigkeit der Gefässe wiederum führt zu Ödemen der Retina, Stimulierung des endothelialen Zellwachstums und einer Neovaskularisation.

Bei Patienten, welche mit Eylea behandelt wurden (eine Injektion monatlich während sechs Monaten), kam es zu einer schnellen Verbesserung der zentralen retinalen Schichtdicke (CRT, bewertet mit OCT). Die Verbesserungen der mittleren CRT wurden bis Woche 24 beibehalten.

Die retinale Schichtdicke mit OCT in Woche 24 im Vergleich zum Ausgangswert war sowohl in der COPERNICUS als auch der GALILEO Studie ein sekundärer Endpunkt für die Wirksamkeit. In beiden Studien war die mittlere Veränderung der retinalen Schichtdicke zwischen dem Ausgangswert und Woche 24 statistisch signifikant zu Gunsten von Eylea, nämlich -145 µm in der Kontrollgruppe und -457 µm in der mit Eylea 2Q4 behandelten Gruppe (COPERNICUS) und -169 µm in der Kontrollgruppe und -449 µm in der mit Eylea 2Q4 behandelten Gruppe (GALILEO).

Makulaödem infolge eines retinalen Venenastverschlusses (BRVO)

Patienten, welche mit Eylea behandelt wurden (eine Injektion monatlich während sechs Monaten), zeigten ein übereinstimmendes, rasch einsetzendes und stabiles morphologisches Ansprechen (zentrale retinale Schichtdicke, CRT, bewertet mit OCT).

Die mittels OCT gemessene Retinadicke in Woche 24 im Vergleich zum Ausgangswert war ein sekundärer Endpunkt für die Wirksamkeit in der VIBRANT-Studie.

In der mit Eylea 2Q4 behandelten Gruppe kam es in Woche 24 zu einer statistisch signifikanten Verbesserung im Vergleich zur Kontrollgruppe (-280 µm gegenüber -128 µm). In Woche 24 wurde das Dosierungsintervall auf alle zwei Monate erweitert. Die Abnahme der CRT im Vergleich zum Ausgangswert blieb bis Woche 52 aufrechterhalten (nämlich -284 µm gegenüber -249 µm, zugunsten von Eylea).

Diabetisches Makulaödem (DME)

Das diabetische Makulaödem zeichnet sich durch eine erhöhte Gefässpermeabilität und Schädigung der Netzhautkapillaren aus, die zu einem Verlust der Sehschärfe führen können.

Bei Patienten, die mit Eylea behandelt wurden, zeigte sich kurz nach Therapieeinleitung morphologisch ein rasches und robustes Ansprechen (zentrale Retinadicke [CRT]), gemessen mittels OCT (optische Kohärenztomographie).

Die retinale Schichtdicke mit OCT in Woche 52 war in beiden Phase III Studien ein sekundärer Endpunkt für die Wirksamkeit. In beiden Studien war die mittlere Veränderung der retinalen Schichtdicke zwischen dem Ausgangswert und Woche 52 statistisch signifikant zu Gunsten von Eylea, nämlich -66,2 µm in der Laserkontrollgruppe und -195,0 µm bzw. -192,4 µm in der mit Eylea 2Q4 bzw. 2Q8 behandelten Gruppe (VIVID^DME) und -73,3 µm in der Laserkontrollgruppe und -185,9 µm bzw. -183,1 µm in der mit Eylea 2Q4 bzw. 2Q8 behandelten Gruppe (VISTA^DME). Diese Ergebnisse konnten bis Woche 100 beibehalten werden, nämlich -85,7 µm in der Laserkontrollgruppe und -211,8 µm bzw. -195.8 µm in der mit Eylea 2Q4 bzw. 2Q8 behandelten Gruppe (VIVID^DME) und -83,9 µm in der Laserkontrollgruppe und -191,4 µm bzw. -191,1 µm in der mit Eylea 2Q4 bzw. 2Q8 behandelten Gruppe (VISTA^DME).

CNV infolge einer pathologischen Myopie (mCNV)

Die CNV infolge einer pathologischen Myopie (mCNV) stellt eine häufige Ursache für den Verlust des Sehvermögens bei Erwachsenen mit pathologischer Myopie dar. Bei pathologischer Myopie sind die Augen – oftmals übermässig stark – elongiert und weisen pathologische Gewebeveränderungen auf, wie Verdünnung und Defekte des retinalen Pigmentepithels, «Lacksprünge» (Lacquer Cracks) und Risse in der Bruch'schen Membran, choroidale Neovaskularisation, subretinale Blutung und choroidale Atrophie. Infolge von Rissen in der Bruch'schen Membran entwickelt sich als Wundheilungsmechanismus eine CNV, was zugleich das bedrohlichste Ereignis für das Sehvermögen bei pathologischer Myopie darstellt.

Bei Patienten unter Behandlung mit Eylea (eine Injektion zu Therapiebeginn und eine weitere Injektion bei persistierender oder rezidivierender Erkrankung) verminderte sich die Retinadicke, gemessen mit OCT und die mittlere CNV-Läsionsgrösse ging zurück. Die mittlere Veränderung der CRT vom Ausgangswert bis Woche 24 war statistisch signifikant zu Gunsten von Eylea.

Pharmakodynamik

Siehe auch unter «Wirkungsmechanismus».

Klinische Wirksamkeit

Exsudative (feuchte) altersbedingte Makuladegeneration

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eylea wurde in zwei randomisierten, multizentrischen, doppelt verblindeten, aktiv kontrollierten Studien bei Patienten mit feuchter AMD untersucht. 2412 Patienten wurden in den beiden Studien (VIEW1 und VIEW2) behandelt und bezüglich der Wirksamkeit ausgewertet (1817 mit Eylea). In beiden Studien wurden die Patienten randomisiert und in einem Verhältnis von 1:1:1:1 einem der 4 Dosierungsschemen zugewiesen.

1. Initial während 3 Monaten Eylea 2 mg alle 4 Wochen, danach Eylea 2 mg alle 8 Wochen (Eylea 2Q8),
2. Eylea 2 mg alle 4 Wochen (Eylea 2Q4),
3. Eylea 0,5 mg alle 4 Wochen (Eylea 0,5Q4) und
4. Ranibizumab 0,5 mg alle 4 Wochen (Ranibizumab 0,5Q4).

Das Alter der Patienten lag zwischen 49 und 99 Jahren mit einem durchschnittlichen Alter von 76 Jahren.

Im zweiten Studienjahr erhielten die Patienten weiterhin die Dosierungsstärke für die sie ursprünglich randomisiert waren, jedoch mit einem modifizierten Dosierungsschema, welches an die visuellen und anatomischen Resultate angepasst war, mit einem per Protokoll definierten maximalen Dosierungsintervall von 12 Wochen. Während des zweiten Studienjahres erhielten 90% der Patienten, die ursprünglich mit Eylea 2Q8 behandelt wurden und das zweite Studienjahr beendeten, 6 Dosen oder weniger und 72% erhielten 4 Dosen oder weniger.

In beiden Studien war der primäre Endpunkt für die Wirksamkeit der Anteil an Patienten im Per Protocol Set, welcher keinen Sehverlust erlitt, definiert als ein Verlust der Sehschärfe um weniger als 15 Buchstaben in Woche 52 im Vergleich zum Ausgangswert.

In der VIEW1 Studie behielten in Woche 52 95,1% der Patienten in der Eylea 2Q8 Behandlungsgruppe und 95,1% der Patienten in der Eylea 2Q4 Behandlungsgruppe ihre Sehschärfe im Vergleich zu 94,4% der Patienten in der Ranibizumab 0,5Q4 Gruppe bei. Alle Eylea Behandlungsgruppen erwiesen sich als nicht unterlegen und klinisch äquivalent zur Ranibizumab 0,5Q4 Gruppe.

In der VIEW2 Studie behielten in Woche 52 95,6% der Patienten in der Eylea 2Q8 Behandlungsgruppe und 95,6% der Patienten in der Eylea 2Q4 Behandlungsgruppe ihre Sehschärfe im Vergleich zu 94,4% der Patienten in der Ranibizumab 0,5Q4 Gruppe bei. Alle Eylea Behandlungsgruppen erwiesen sich als nicht unterlegen und klinisch äquivalent zur Ranibizumab 0,5Q4 Gruppe.

Die Auswertung der sekundären Endpunkte der kombinierten Analysen von beiden Studien zeigten folgende Resultate:

Die durchschnittlichen Veränderungen der BCVA gegenüber dem Ausgangswert, gemessen mittels ETDRS*-Letter Score (* Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) brachten die folgenden Ergebnisse: 8,40 in der Eylea 2Q8 Gruppe (n= 607), 9,26 in der Eylea 2Q4 Gruppe (n= 613 und 8,74 in der Ranibizumab-Gruppe (n= 595).

Der Anteil der Patienten, die gegenüber dem Ausgangswert mindestens 15 Buchstaben an Sehschärfe gewannen, lag in der Eylea 2Q8 Behandlungsgruppe bei 30,97% und in der Eylea 2Q4 Behandlungsgruppe bei 33,44%, im Vergleich zu 32,44% in der Ranibizumab 0,5Q4 Gruppe.

In beiden Studien zeigte sich in allen Dosierungsgruppen eine Abnahme der mittleren CNV-Fläche.

Bei der kombinierten Datenanalyse der VIEW1 und VIEW2 Studien zeigte Eylea beim vorab definierten sekundären Wirksamkeitsendpunkt (National Eye Institute Visual Function Questionnaire, NEI VFQ-25) klinisch bedeutsame Veränderungen in Bezug auf den Ausgangswert. Das Ausmass dieser Änderungen war mit denjenigen aus veröffentlichten Studien vergleichbar und entsprach einem Gewinn von 15 Buchstaben bei der bestmöglich korrigierten Sehschärfe (BCVA).

In Woche 52 wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede zwischen Eylea und der Referenzsubstanz Ranibizumab betreffend Veränderungen der NEI VFQ-25 Gesamtzahl und Teilskalen (nahe Aktivitäten, entfernte Aktivitäten und sichtspezifische Abhängigkeit) gegenüber dem Ausgangswert gefunden.

In beiden Studien sowie in der kombinierten Analyse stimmten die Resultate zur Wirksamkeit in allen auswertbaren Untergruppen (z.B. Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, Ausgangswert der Sehschärfe, Läsionstyp, Läsionsgrösse) mit den Resultaten der gesamten Patientenpopulation überein.

Im zweiten Studienjahr blieb die Wirksamkeit bis zur letzten Auswertung in Woche 96 erhalten. Über den Zeitraum von 2 Jahren, erhielten die Patienten in der Eylea 2Q8 Gruppe im Durchschnitt 11,2 Dosen und die Patienten in der Ranibizumab Gruppe erhielten im Durchschnitt 16,5 Dosen.

Die ALTAIR-Studie war eine 2-armige multizentrische, randomisierte, unverblindete Phase-4-Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit von Eylea an japanischen Patienten mit behandlungsnaiver feuchter AMD unter Verwendung von Treat-and-Extend Behandlungsschemata mit zwei unterschiedlichen Anpassungsintervallen (2 Wochen [2W] und 4 Wochen [4W]). Die in die ALTAIR Studie eingeschlossenen 247 Patienten erhielten initial 3 Injektionen Eylea 2 mg alle 4 Wochen, gefolgt von einer weiteren Injektion im Abstand von 8 Wochen. Ab Woche 16 wurden die Patienten randomisiert (1:1) gemäss einem der beiden Schemata, [2W] bzw. [4W], weiterbehandelt. Dabei wurden die Behandlungsintervalle im jeweiligen Arm basierend auf im Prüfplan definierten visuellen und anatomischen Kriterien um 2 bzw. 4 Wochen ausgedehnt oder verkürzt, mit einem maximalen Behandlungsintervall von 16 Wochen. Bis Woche 52 ergaben sich daraus 6 bis 8 Injektionen.

Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die mittlere Änderung der BCVA in Woche 52 gegenüber dem Ausgangswert. Nach 52 Wochen hatten die Patienten des [2W]-Behandlungsarms im Mittel 9,0 Buchstaben und die Patienten des [4W]-Behandlungsarms im Mittel 8,4 Buchstaben gegenüber dem Ausgangswert gewonnen [Differenz der KQ-Mittelwerte für Buchstaben (95%-KI): -0,4 (-3,8; 3,0), Kovarianzanalyse]. Die mittleren Gewinne bei der BCVA waren bei Patienten, die 6, 7 oder 8 Injektionen erhielten, vergleichbar. Der Anteil der Patienten, bei denen das Behandlungsintervall auf 12 Wochen oder mehr ausgedehnt wurde, betrug 42,3% im [2W]-Arm und 49,6% im [4W]-Arm. Die initial erreichten Verbesserungen der BCVA waren in beiden Behandlungsarmen über den Beobachtungszeitraum von 2 Jahren weitgehend stabil. In Woche 96 betrug der mittlere Gewinn im Vergleich zum Wert bei Studienbeginn 7,6 Buchstaben [2W] bzw. 6,1 Buchstaben [4W]. Der Anteil der Patienten, bei denen das Behandlungsintervall bis Woche 96 auf 12 Wochen oder mehr ausgedehnt wurde, betrug 56,9% ([2W]-Arm) und 60,2% ([4W]-Arm). Im zweiten Behandlungsjahr erhielten Patienten in der Gruppe mit Anpassung um jeweils 2 Wochen durchschnittlich 3,6 Injektionen und in der Gruppe mit Anpassung um jeweils 4 Wochen durchschnittlich 3,7 Injektionen. Über den 2‑jährigen Behandlungszeitraum erhielten die Patienten durchschnittlich 10,4 Injektionen.

Die okulären und systemischen Sicherheitsprofile waren mit denjenigen in den pivotalen Studien VIEW1 und VIEW2 beobachteten vergleichbar.

Sicherheit und Wirksamkeit bei älteren Patienten

In den pivotalen wAMD Studien waren ca. 89% (1616/1817) der für die Behandlung mit Eylea randomisierten Patienten 65 Jahre alt oder älter und ca. 63% (1139/1817) waren 75 Jahre alt oder älter.

Makulaödem infolge eines retinalen Zentralvenenverschlusses (CRVO)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eylea wurden in zwei randomisierten, multizentrischen, doppelt verblindeten, mit Scheininjektionen kontrollierten Studien bei Patienten mit Makulaödem infolge eines CRVO beurteilt. Insgesamt 358 Patienten wurden in den beiden Studien COPERNICUS und GALILEO behandelt und bezüglich der Wirksamkeit ausgewertet (217 mit Eylea). In beiden Studien wurden die Patienten randomisiert und in einem Verhältnis von 3:2 folgenden Behandlungen zugewiesen: entweder 2 mg Eylea alle 4 Wochen (2Q4) oder Scheininjektionen alle 4 Wochen in insgesamt 6 Injektionen (Kontrollgruppe).

Nach 6 monatlichen Injektionen erhielten die Patienten nur dann eine Behandlung, wenn sie die vorspezifizierten Kriterien für eine erneute Behandlung erfüllten, mit Ausnahme der Patienten in der Kontrollgruppe in der GALILEO Studie, die auch weiterhin eine Scheininjektion erhielten (Kontrolle an Kontrolle).

Das Alter der Patienten lag zwischen 22 und 89 Jahren mit einem durchschnittlichen Alter von 64 Jahren.

In beiden Studien war der primäre Endpunkt für die Wirksamkeit der Anteil an Patienten, die mindestens 15 Buchstaben in der bestmöglich korrigierten Sehschärfe (BCVA) in Woche 24 im Vergleich zum Ausgangswert gewannen.

In der COPERNICUS-Studie betrug der Anteil Patienten mit einem Gewinn von mindestens 15 Buchstaben in der bestkorrigierten Sehschärfe gegenüber dem Ausgangswert nach 24 Wochen 12% in der Kontrollgruppe und 56% in der mit Eylea 2Q4 behandelten Gruppe. Diese Werte unterschieden sich signifikant voneinander. Die mittlere Veränderung der bestkorrigierten Sehschärfe anhand des ETDRS-Letter Scores betrug -4,0 in der Kontrollgruppe und 17,3 in der mit Eylea 2Q4 behandelten Gruppe. Nach der sich anschliessenden, bis Woche 52 dauernden Phase, während der beide Gruppen Eylea 2 mg nach Bedarf erhielten, betrug der Anteil der Patienten mit einem Gewinn von mindestens 15 Buchstaben 55% in der von Beginn an mit Eylea behandelten Gruppe, im Gegensatz zu 30% in der ursprünglich mit Scheininjektionen behandelten Gruppe. Die mittlere Veränderung der bestkorrigierten Sehschärfe anhand des ETDRS-Letter Scores betrug nach 52 Wochen 16,2 in der zuvor mit Eylea 2Q4 behandelten Gruppe und unterschied sich damit von der ursprünglich mit Scheininjektionen behandelten Gruppe, mit einem ETDRS-Letter Score von 3,8.

In der GALILEO-Studie betrug der Anteil Patienten mit einem Gewinn von mindestens 15 Buchstaben in der bestkorrigierten Sehschärfe gegenüber dem Ausgangswert nach 24 Wochen 22% in der Kontrollgruppe und 60% in der mit Eylea 2Q4 behandelten Gruppe. Die mittlere Veränderung der bestkorrigierten Sehschärfe anhand des ETDRS-Letter Scores betrug 3,3 in der Kontrollgruppe und 18,0 in der mit Eylea 2Q4 behandelten Gruppe. Nach der sich anschliessenden, bis Woche 52 dauernden Phase, während derer die Patienten nach Bedarf behandelt wurden, betrug der Anteil Patienten mit einem Gewinn von mindestens 15 Buchstaben in der bestkorrigierten Sehschärfe gegenüber dem Ausgangswert 60% in der mit Eylea 2 mg behandelten Gruppe, im Gegensatz zu 32% in der mit Scheininjektionen behandelten Gruppe. Die mittlere Veränderung der bestkorrigierten Sehschärfe anhand des ETDRS-Letter Scores betrug nach 52 Wochen 16,9 in der mit Eylea 2Q4 behandelten Gruppe und unterschied sich damit von der Kontrollgruppe, mit einem ETDRS-Letter Score von 3,8.

Sicherheit und Wirksamkeit bei älteren Patienten

In den CRVO-Studien waren ungefähr 52% (112/217) der für die Behandlung mit Eylea randomisierten Patienten 65 Jahre alt oder älter und ungefähr 18% (38/217) waren 75 Jahre alt oder älter.

Makulaödem infolge eines retinalen Venenastverschlusses (BRVO)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eylea wurde in einer randomisierten, multizentrischen, doppelt verblindeten, mit Scheininjektionen kontrollierten Studie bei Patienten mit Makulaödem infolge BRVO einschliesslich retinalen Hemizentralvenenverschlusses beurteilt. Insgesamt 181 Patienten wurden in der VIBRANT-Studie behandelt und waren hinsichtlich der Wirksamkeit auswertbar (91 mit Eylea). In der Studie wurden die Patienten im Verhältnis 1:1 entweder einer Behandlung mit 2 mg Eylea alle 4 Wochen (2Q4) bei insgesamt 6 Injektionen oder einer Behandlung mittels Laserphotokoagulation bei Studienbeginn (Laser-Kontrollgruppe) randomisiert zugewiesen. Ab Woche 12 konnten Patienten der Laserkontrollgruppe bei Bedarf zusätzliche Laserphotokoagulationen (sogenannte «Bedarfs-Laser-Behandlung») erhalten, falls mindestens ein vorabdefiniertes Kriterium für die Bedarfs-Laser-Behandlung erfüllt war. Das kürzeste Intervall zwischen den Behandlungen mit Laserphotokoagulation war 12 Wochen. Ab Woche 24 erhielten die Patienten der Eylea Gruppe 2 mg alle 8 Wochen bis Woche 48 und es war möglich, Patienten der Laserkontrollgruppe eine Bedarfsbehandlung mit 2 mg Eylea zukommen zu lassen, sofern mindestens ein vorabdefiniertes Kriterium für die Bedarfs-Behandlung erfüllt war. Dabei wurde 2 mg Eylea alle 4 Wochen (2Q4) für 3 Behandlungsintervalle, gefolgt von intravitrealen Injektionen alle 8 Wochen, verabreicht.

Das Alter der Patienten lag zwischen 42 und 94 Jahren mit einem Mittel von 65 Jahren.

Primärer Wirksamkeitsendpunkt der VIBRANT-Studie war der Anteil der Patienten, die in Woche 24 eine Verbesserung der bestkorrigierten Sehschärfe (BCVA) um mindestens 15 Buchstaben im Vergleich zum Ausgangswert erreichten hatten.

Der Anteil Patienten mit einem Gewinn von mindestens 15 Buchstaben in der bestkorrigierten Sehschärfe gegenüber dem Ausgangswert betrug nach 24 bzw. 52 Wochen 26,7% bzw. 41,1% in der Kontrollgruppe und 52,7% bzw. 57,1% in der mit Eylea 2Q4 behandelten Gruppe. Diese Werte unterschieden sich signifikant voneinander.

Die Änderung der Sehschärfe in Woche 24 im Vergleich zum Ausgangswert war eine sekundäre Wirksamkeitsvariable in der VIBRANT Studie.

Die mittlere Veränderung der BCVA anhand des ETDRS-Letter Scores betrug nach 24 bzw. 52 Wochen 6,9 bzw. 12,2 in der Kontrollgruppe und 17,0 bzw. 17,1 in der Eylea 2 mg Gruppe. Differenz nach 24 Wochen: 10,5 [7,1; 14,0]_95%CI; Differenz nach 52 Wochen: 5,2 [1,7; 8,7]_95%CI.

Ab Woche 24 erhielten 67 Patienten der Lasergruppe die Bedarfsbehandlung mit Eylea (aktive Kontrolle/Eylea 2 mg Gruppe). In dieser Behandlungsgruppe verbesserte sich die Sehschärfe um ca. 5 Buchstaben von Woche 24 zu 52.

Diabetisches Makulaödem (DME)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eylea wurden in zwei randomisierten, multizentrischen, doppelt maskierten, aktiv kontrollierten Studien an Patienten mit DME beurteilt. Insgesamt 862 randomisierte und behandelte Patienten wurden in die Wirksamkeitsanalyse eingeschlossen; 576 wurden in den beiden Studien (VIVID^DME und VISTA^DME) mit Eylea behandelt. In jeder Studie wurden die Patienten per Randomisierung im Verhältnis 1:1:1 einem von drei Dosierungsschemata zugeteilt:

1. Eylea 2 mg alle acht Wochen im Anschluss an fünf initiale monatliche Injektionen (Eylea 2Q8);
2. Eylea 2 mg alle vier Wochen (Eylea 2Q4); und
3. Laserphotokoagulation der Makula (aktive Kontrolle).

Ab Woche 24 konnten Patienten, die entsprechend einem vordefinierten Grenzwert für den Verlust des Sehvermögens geeignet waren, eine zusätzliche Behandlung erhalten: Patienten in den Eylea-Gruppen konnten sich einer Laserbehandlung unterziehen, und Patienten in der Lasergruppe konnten mit Eylea behandelt werden.

Das Alter der Patienten lag zwischen 23 und 87 Jahren, mit einem durchschnittlichen Alter von 63 Jahren.

In beiden Studien war der primäre Endpunkt für die Wirksamkeit die mittlere Veränderung der bestmöglich korrigierten Sehschärfe (BCVA) in Woche 52 gegenüber Studienbeginn, gemessen anhand des ETDRS-Letter-Scores. Sowohl in der Eylea-2Q8- als auch in der Eylea-2Q4-Gruppe hat sich eine gegenüber der Laserkontrollgruppe statistisch überlegene Wirksamkeit gezeigt.

In der VIVID^DME Studie zeigten in Woche 52 (bzw. 100) die Patienten in der 2Q8 Behandlungsgruppe einen mittleren Buchstabengewinn von 10,7 (bzw. 9,4), in der 2Q4 Behandlungsgruppe einen mittleren Buchstabengewinn von 10,5 (bzw. 11,4), im Vergleich zur Laserkontrollgruppe mit einem mittleren Buchstabengewinn von 1,2 (bzw. 0,7).

In der VISTA^DME Studie zeigten in Woche 52 (bzw. 100) die Patienten in der 2Q8 Behandlungsgruppe einen mittleren Buchstabengewinn von 10.7 (bzw. 11,1), in der 2Q4 Behandlungsgruppe einen mittleren Buchstabengewinn von 12,5 (bzw. 11,5), im Vergleich zur Laserkontrollgruppe mit einem mittleren Buchstabengewinn von 0,2 (bzw. 0,9).

Zusammenfassend zeigen die 2-Jahres-Daten, dass die klinische Wirksamkeit über den gesamten Studienzeitraum erhalten bleibt.

Alle Eylea Behandlungsgruppen erwiesen sich bezüglich des primären Endpunkts für Wirksamkeit als gegenüber der Laserkontrollgruppe statistisch signifikant überlegen.

Die Auswertung der sekundären Endpunkte zeigte folgende Resultate:

In der VIVID^DME Studie lag der Anteil der Patienten, die gegenüber dem Ausgangswert mindestens 15 Buchstaben an Sehschärfe gewannen, in den 2Q8 und 2Q4 Behandlungsgruppen in Woche 52 (bzw. 100) bei 33,3% (bzw. 31,1%) und 32,4% (bzw. 38,2%), im Vergleich zu 9,1% (bzw. 12,1%) in der Laserkontrollgruppe.

In der VISTA^DME Studie lag der Anteil der Patienten, die gegenüber dem Ausgangswert mindestens 15 Buchstaben an Sehschärfe gewannen, in den 2Q8 und 2Q4 Behandlungsgruppen in Woche 52 (bzw. 100) bei 31,1% (bzw. 33,1%) und 41,6% (bzw. 38,3%), im Vergleich zu 7,8% (bzw. 13,0%) in der Laserkontrollgruppe.

In der VIVID^DME Studie war in Woche 52 (bzw. in Woche 100) bei 33,3% (bzw. 29,3%) der 2Q4 Patienten und bei 27,7% (bzw. 32,6%) der 2Q8 Patienten und bei 7,5% (bzw. 8,2%) der Laserkontrollpatienten eine Besserung der Schwere der diabetischen Retinopathie nachweisbar, gemessen als Verbesserung um ≥2 Stufen auf der DRSS-Skala (Diabetic Retinopathy Severity Scale; DRSS).

In der Studie VISTA^DME Studie waren es in Woche 52 (bzw. in Woche 100) 33,8% (bzw. 37,0%) der 2Q4-Patienten, 29,1% (bzw. 37,1%) der 2Q8-Patienten und 14,3% (bzw. 15,6%) der Laserkontrollpatienten.

In der VIVID^DME- bzw. der VISTA^DME-Studie hatten 36 (8,9%) bzw. 197 (42,9%) Patienten eine vorherige Anti-VEGF-Therapie erhalten, wobei die Auswaschphase mindestens drei Monate betrug. Die Behandlungseffekte in der Subgruppe von Patienten, die vor der Studienteilnahme bereits mit einem VEGF-Inhibitor behandelt wurden, waren mit den Behandlungseffekten bei Patienten ohne vorherige VEGF-Inhibitor-Therapie vergleichbar.

Patienten mit bilateraler Erkrankung konnten eine Anti-VEGF-Behandlung im kontralateralen Auge erhalten. In der VISTA^DME-Studie erhielten 217 (70,7%) Eylea-Patienten bilaterale Eylea-Injektionen bis Woche 100, in der VIVID^DME-Studie dagegen wurden 97 (35,8%) Eylea-Patienten am kontralateralen Auge mit einer anderen Anti-VEGF-Therapie behandelt.

Die Behandlungseffekte in den auswertbaren Subgruppen (z.B. Alter, Geschlecht, ethnische Abstammung, Ausgangs-HbA1c, Sehschärfe zu Studienbeginn, vorherige Anti-VEGF-Therapie) der einzelnen Studien sowie in der kombinierten Analyse standen generell mit den Ergebnissen der Gesamtpopulationen in Einklang.

CNV infolge einer pathologischen Myopie (mCNV)

Die Sicherheit und die Wirksamkeit von Eylea wurden in einer randomisierten, multizentrischen, doppelt maskierten, mit Scheininjektionen kontrollierten Studie an Patienten mit CNV infolge einer pathologischen Myopie (mCNV) beurteilt (MYRROR-Studie). Insgesamt 121 Patienten wurden behandelt und im Hinblick auf die Wirksamkeit ausgewertet (90 mit Eylea). Die Patienten stammten alle aus asiatischen Ländern, 76% waren Frauen, das Alter betrug im Mittel 58 Jahre (in einem Bereich von 27 bis 83 Jahren). Die aktive CNV lag subfoveal oder juxtafoveal und umfasste im Durchschnitt 0,3894 (SD 0.4666) Papillenflächen. Die zentrale Retinadicke betrug im Mittel 350,9 (SD 95,2) μm, der Visus (BCVA) 56,5 (SD 9,5) Buchstaben. Bei 80% der Patienten wurde die Diagnose mCNV vor <2 Monaten gestellt und das Studienauge hatte noch keine Vorbehandlung mit VEGF-Rezeptorblockern, PDT, Laser, Steroiden oder Chirurgie. Die Patienten wurden per Randomisierung im Verhältnis 3:1 entweder einer Behandlung mit 2 mg Eylea (einmalige Injektion zu Studienbeginn und gegebenenfalls zusätzliche Injektionen bei persistierender oder wieder auftretender Erkrankung) zugewiesen, oder der Kontrollgruppe, die Scheininjektionen erhielt. Bis zum Beurteilungszeitpunkt für den primären Endpunkt in Woche 24 konnten insgesamt sechs Injektionen mit einem minimalen Intervall von 4 Wochen angewendet werden.

Nach den ersten sechs Monaten konnten Patienten, die ursprünglich den Scheininjektionen zugeteilt wurden, eine erste Dosis Eylea in Woche 24 erhalten. Danach konnten diese Patienten der ursprünglichen Scheininjektionsgruppe sowie Patienten, die ursprünglich per Randomisierung der aktiven Behandlung zugeteilt wurden, weiterhin zusätzliche Injektionen bei persistierender oder wieder auftretender Erkrankung erhalten.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt bestand in der Veränderung der Sehschärfe in Woche 24 gegenüber Studienbeginn.

Der konfirmatorische sekundäre Wirksamkeitsendpunkt war der Anteil von Patienten, die in Woche 24 in der BCVA mindestens 15 Buchstaben gegenüber Studienbeginn hinzugewonnen hatten.

Die mittlere Veränderung der bestkorrigierten Sehschärfe (BCVA) anhand des ETDRS-Letter Scores betrug in Woche 24 -2,0 in der Kontrollgruppe und +12,1 in der mit Eylea behandelten Gruppe. Dieser Unterschied war statistisch signifikant zugunsten von Eylea. Der Anteil Patienten mit einem Gewinn von mindestens 15 Buchstaben in der BCVA gegenüber dem Ausgangswert betrug nach 24 Wochen 9,7% in der Kontrollgruppe und 38,9% in der mit Eylea behandelten Gruppe. Diese Werte unterschieden sich signifikant voneinander.

Die mittlere Veränderung der BCVA anhand des ETDRS-Letter Scores betrug nach 48 Wochen 3,9 in der Kontrollgruppe und 13,5 in der mit Eylea behandelten Gruppe (Analyse aller Patienten mit LOCF). 29,0% der Patienten der Kontrollgruppe und 50,0% der Patienten unter Eylea hatten einen Gewinn von mindestens 15 Buchstaben in der BCVA.

Die Behandlungseffekte in allen auswertbaren Subgruppen standen allgemein mit den Ergebnissen der Gesamtpopulationen in Einklang.

Sicherheit und Wirksamkeit bei älteren Patienten

In der mCNV-Studie waren ungefähr 36% (33/91) der Patienten, die für eine Behandlung mit Eylea randomisiert wurden, 65 Jahre alt oder älter, rund 10% (9/91) waren 75 Jahre alt oder älter.

Pharmakokinetik

Absorption

Aflibercept wird nach intravitrealer Anwendung langsam vom Auge in den systemischen Kreislauf absorbiert und wird im systemischen Kreislauf vorwiegend als inaktiver, stabiler Komplex mit VEGF vorgefunden.

Distribution

In einer pharmakokinetischen Teilstudie waren die maximalen Plasmaspiegel von freiem Aflibercept innerhalb von 1 bis 3 Tagen nach einer intravitrealen Injektion von 2 mg tief und lagen bei ungefähr 0,02 µg/ml (Bereich 0 bis 0,054). Zwei Wochen nach der Verabreichung war bei fast allen Patienten kein freies Aflibercept mehr nachweisbar.

Metabolismus

Nicht zutreffend.

Elimination

Freies Aflibercept bindet VEGF und bildet einen stabilen, inerten Komplex. Wie bei anderen grossen Proteinen wird angenommen, dass sowohl freies wie gebundenes Aflibercept durch proteolytischen Abbau eliminiert wird.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Nierenfunktionsstörungen

Mit Eylea wurden keine speziellen Studien bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt.

Die pharmakokinetische Untersuchung von Patienten der klinischen Studien, in welcher 40% eine eingeschränkte Nierenfunktion aufwiesen (24% mild, 15% mässig und 1% schwerwiegend), zeigte keine Unterschiede in Bezug auf die Plasmakonzentrationen des Wirkstoffs nach intravitrealer Anwendung in 4- oder 8-wöchentlichen Abständen.

Leberfunktionsstörungen

Mit Eylea wurden keine speziellen Studien bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt.

Präklinische Daten

In nicht-klinischen Studien mit wiederholter Dosierung wurde eine toxische Wirkung nur bei einer systemischen Exposition beobachtet, die deutlich über der maximalen Exposition bei Menschen nach intravitrealer Verabreichung der empfohlenen Dosierung liegt. Dies weist auf eine geringe Relevanz für die klinische Anwendung hin.

Bei Affen, die intravitreal mit Aflibercept behandelt wurden, wurde bei systemischer Exposition, die über der maximalen humanen Exposition lag, Erosionen und Ulzerationen des respiratorischen Epithels der Nasenmuscheln beobachtet. Die systemische Exposition war, basierend auf C_max und AUC für freies Aflibercept, ungefähr 200- bzw. 700-mal höher verglichen mit entsprechenden Werten, die bei Menschen nach einer intravitrealen Dosis von 2 mg beobachtet wurden. Beim No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) von 0,5 mg/Auge bei Affen, war die systemische Exposition basierend auf C_max und AUC 42-bzw. 56-mal höher.

Es wurden keine Studien bezüglich mutagenem oder karzinogenem Potential von Aflibercept durchgeführt.

Systemisch verabreichtes Aflibercept bewirkte glomeruläre Veränderungen, schädigte die Nebennieren und die Gonaden. Aflibercept zeigte embryo-fetale Toxizität (Missbildungen und Aborte) in einer Entwicklungsstudie mit intravenöser (3 bis 60 mg/kg) sowie subkutaner (0,1 bis 1 mg/kg) Applikation bei schwangeren Kaninchen. Die mütterliche NOAEL lag bei einer Dosis von 3 mg/kg bzw. 1 mg/kg. Ein NOAEL für die embryo-fetale Entwicklung wurde nicht identifiziert. Bei der Dosis von 0,1 mg/kg war die systemische Exposition basierend auf C_max und kumulativer AUC für freies Aflibercept ungefähr 17- bzw. 10-mal höher im Vergleich zu entsprechenden Werten, die bei Menschen nach einer intravitrealen Gabe von 2 mg beobachtet wurden.

Die Wirkung auf die männliche und weibliche Fertilität wurde als Teil einer 6-monatigen Studie bei Affen mit intravenöser Anwendung von Aflibercept mit Dosen von 3 bis 30 mg/kg untersucht. Ausbleibende oder unregelmässige Menstruationen einhergehend mit verändertem Spiegel der weiblichen Reproduktionshormone sowie Änderungen in der Morphologie und Beweglichkeit der Spermien wurden bei allen Dosierungen beobachtet. Basierend auf C_max und AUC für freies Aflibercept waren die systemischen Expositionen bei der intravenösen Dosis von 3 mg/kg ungefähr 4900- bzw. 1500-mal höher als die Exposition, die bei Menschen nach einer intravitrealen Dosis von 2 mg beobachtet wurde. Alle Veränderungen waren reversibel.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Eylea darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Vor Gebrauch kann die ungeöffnete Durchstechflasche oder die ungeöffnete Blisterpackung für bis zu 24 Stunden bei Raumtemperatur (25 °C) gelagert werden. Nach dem Öffnen der Durchstechflasche oder der Blisterpackung muss unter aseptischen Bedingungen weitergearbeitet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.

Nicht einfrieren.

Die Durchstechflasche im Umkarton bzw. die Fertigspritze in der Blisterpackung im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Die Fertigspritze enthält mehr als die empfohlene Dosis von 2 mg Aflibercept in 50 µl. Das entnehmbare Volumen der Spritze darf nicht vollständig genutzt werden. Die überschüssige Menge ist vor der Injektion zu verwerfen.

Eine Injektion des gesamten Volumens der Fertigspritze könnte in einer Überdosierung resultieren sowie einen Anstieg des Augeninnendrucks verursachen (Siehe Rubrik «Überdosierung»).

Die Fertigspritze und die Durchstechflasche sind nur für den einmaligen Gebrauch an einem Auge bestimmt. Die Entnahme mehrerer Dosen aus einer Fertigspritze oder einer Durchstechflasche kann das Risiko einer Kontamination und nachfolgender Entzündung erhöhen.

Sterile Injektionslösung: klar, farblos bis blassgelb, iso-osmotisch, pH 6,2. Vor der Anwendung muss die Injektionslösung visuell geprüft werden. Die Durchstechflasche oder Fertigspritze darf nicht verwendet werden, wenn Partikel, Trübungen oder Verfärbungen sichtbar sind.

Für die intravitreale Injektion sollte eine 0,3× 13 mm Injektionsnadel verwendet werden.

Betreffend Vorbereitung der Fertigspritzen bzw. der Injektionslösung in der Durchstechflasche sind die Hinweise am Ende der Fachinformation zu berücksichtigen.

Zulassungsnummer

62393, 62397 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Bayer (Schweiz) AG, Zürich.

Stand der Information

November 2020.

Hinweise zur Vorbereitung und Anwendung der Fertigspritzen bzw. der Injektionslösung in der Durchstechflasche

Fertigspritze:

Durchstechflasche:

Composizione

Principi attivi

Afliberceptum (prodotto in cellule ovariche di criceto cinese (CHO) K1 mediante tecnologia del DNA ricombinante).

Sostanze ausiliarie

Polysorbatum 20, natrii dihydrogenophosphas monohydricus, dinatrii phosphas heptahydricus, natrii chloridum, saccharum, aqua ad injectabilia.

Quantità totale di sodio: 1,20 mg di sodio per ml, equivalenti a 60 µg per dose).

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Soluzione per iniezione intravitreale con 40 mg/ml di aflibercept.

Ogni siringa preriempita ha un volume di riempimento nominale di 177 µl di soluzione per iniezione intravitreale. Si fornisce così una quantità utilizzabile per la somministrazione di una dose singola di 50 µl contenenti 2 mg di aflibercept.

Ogni flaconcino ha un volume di riempimento nominale di 278 µl di soluzione per iniezione intravitreale. Si fornisce così una quantità utilizzabile per la somministrazione di una dose singola di 50 µl contenenti 2 mg di aflibercept.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Trattamento della degenerazione maculare essudativa (umida) legata all'età (wAMD).

Trattamento dell'edema maculare secondario a occlusione della vena centrale della retina (CRVO).

Trattamento dell'edema maculare secondario a occlusione venosa di branca della retina (BRVO).

Trattamento dell'edema maculare diabetico (DME).

Trattamento di neovascolarizzazioni coroideali subfoveali e iuxtafoveali secondarie a miopia patologica (mCNV).

Posologia/Impiego

Il preparato deve essere usato esclusivamente da un oftalmologo con esperienza nelle iniezioni intravitreali. Eylea viene iniettato nel corpo vitreo (per via intravitreale).

Degenerazione maculare essudativa (umida) legata all'età (wAMD)

Nei primi 3 mesi, Eylea 2 mg in 50 µl viene somministrato mediante un'iniezione ogni 4 settimane. Sulla base degli esiti dell'esame di acuità visiva e dei risultati degli esami morfologici, dopo i primi 3 mesi il trattamento può essere proseguito con iniezioni ogni 8 settimane oppure l'intervallo di trattamento può essere esteso gradualmente (con incrementi fino a 4 settimane) ad un massimo di 16 settimane.

Se gli esiti dell'esame di acuità visiva e i risultati degli esami morfologici peggiorano, l'intervallo tra i trattamenti deve essere ridotto di conseguenza.

Nell'ambito di ciascun trattamento è necessaria una visita di controllo. Controlli aggiuntivi sono raccomandati in funzione delle condizioni del paziente secondo la decisione del medico curante.

Non sono stati studiati intervalli di trattamento superiori a 4 mesi (16 settimane) tra un'iniezione e l'altra (cfr. «Proprietà/effetti»).

Edema maculare secondario a occlusione della vena centrale della retina (CRVO)
Edema maculare secondario a occlusione venosa di branca della retina (BRVO)

Dopo la prima iniezione, Eylea 2 mg in 50 µl viene somministrato per via intravitreale a intervalli di 4 settimane. Possono essere necessarie tre o più iniezioni mensili (ogni 4 settimane) consecutive prima che si raggiunga la massima acuità visiva e/o non siano più riconoscibili segni di attività della malattia.

Il trattamento può essere continuato, con possibile estensione degli intervalli sulla base degli esiti dell'esame di acuità visiva e dei risultati degli esami morfologici.

Nell'ambito di ciascun trattamento è necessaria una visita di controllo. Controlli aggiuntivi sono raccomandati in funzione delle condizioni del paziente secondo la decisione del medico curante.

Edema maculare diabetico (DME)

Nei primi 3 mesi, Eylea 2 mg in 50 µl viene somministrato per via intravitreale a intervalli di 4 settimane. Successivamente, gli intervalli tra le iniezioni possono essere estesi fino a 8 settimane in base alla valutazione dei parametri acuità visiva e analisi della morfologia retinica. Qualora nelle successive analisi dell'efficacia individuale si torni ad osservare un peggioramento dei parametri, l'intervallo di trattamento individuale viene adattato empiricamente. Dopo il primo anno di trattamento occorre verificare la possibilità di un'ulteriore estensione degli intervalli tra le iniezioni.

Nell'ambito di ciascun trattamento è necessaria una visita di controllo. Controlli aggiuntivi sono raccomandati in funzione delle condizioni del paziente secondo la decisione del medico curante.

CNV secondaria a miopia patologica (mCNV)

Eylea 2 mg in 50 µl viene somministrato come singola iniezione intravitreale.

Si devono somministrare dosi aggiuntive solo se l'esame di acuità visiva e i risultati degli esami morfologici indicano che la malattia persiste. Le recidive vengono trattate come nuova manifestazione della malattia.

Eylea non deve essere usato con frequenza inferiore a 4 settimane.

Pazienti con mCNV sono stati esaminati in studi clinici fino a un anno.

Modo di somministrazione

In generale, devono essere garantite un'anestesia adeguata e condizioni asettiche (ambienti adeguati, disinfezione chirurgica delle mani, guanti sterili, copertura sterile, speculum per palpebre sterile), incluso l'uso di un biocida topico ad ampio spettro (ad es. povidone-iodio) applicato sulla cute perioculare, sulla palpebra e sulla superficie oculare. Immediatamente dopo l'iniezione intravitreale, occorre misurare la pressione intraoculare del paziente ed esaminare l'irrorazione della papilla del nervo ottico. Se necessario, deve essere possibile effettuare una paracentesi sterile.

Dopo l'iniezione intravitreale, il paziente deve essere istruito a riferire immediatamente eventuali sintomi che suggeriscano un'endoftalmite (ad es. dolore oculare, arrossamento oculare, fotosensibilità, visione offuscata).

Ogni siringa preriempita o flaconcino devono essere usati esclusivamente per il trattamento di un singolo occhio. Dopo l'iniezione, la soluzione non utilizzata deve essere eliminata.

La siringa preriempita contiene più della dose raccomandata di 2 mg di aflibercept (equivalenti a 50 µl di soluzione iniettabile). Il volume estraibile della siringa non deve essere usato completamente. La quantità in eccesso deve essere eliminata prima di procedere all'iniezione.

L'iniezione dell'intero volume della siringa preriempita potrebbe causare un sovradosaggio. Per espellere tutte le bolle e il medicamento in eccesso, premere lentamente l'asta dello stantuffo per allineare la base (non la punta) dello stantuffo arrotondato con la linea nera di misurazione sulla siringa (equivalente a 50 µl, cioè 2 mg di aflibercept). (Cfr. le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali», «Posologia eccessiva» e «Indicazioni per la manipolazione».)

Istruzioni posologiche speciali

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia nella popolazione pediatrica non sono state esaminate, non esiste alcuna indicazione.

Pazienti anziani

Gli studi clinici sono stati condotti principalmente su pazienti anziani.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica e/o renale

Non sono stati condotti studi specifici su pazienti con disturbi della funzionalità epatica e/o renale. Alla luce della bassissima esposizione sistemica ad aflibercept in seguito a somministrazione intravitreale, non è necessario alcun aggiustamento della dose in questi pazienti.

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Controindicazioni

• Ipersensibilità nota ad aflibercept o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.
• Infezione oculare o perioculare.
• Infiammazione intraoculare attiva o sospetta.
• Gravidanza, allattamento.

Avvertenze e misure precauzionali

Le iniezioni intravitreali possono causare endoftalmite. È necessario impiegare una tecnica di iniezione asettica. I pazienti devono essere istruiti a riferire immediatamente qualsiasi sintomo che suggerisca un'endoftalmite.

L'iniezione dell'intero volume della siringa preriempita potrebbe causare un sovradosaggio e un aumento della pressione intraoculare. Per il corretto utilizzo della siringa preriempita vanno osservate le rubriche «Posologia/impiego» e «Indicazioni per la preparazione e l'uso delle siringhe preriempite e della soluzione iniettabile nel flaconcino».

Aumenti della pressione intraoculare sono stati osservati nei 60 minuti successivi all'iniezione intravitreale. È richiesta particolare cautela nei pazienti con glaucoma non adeguatamente trattato. Subito dopo l'iniezione intravitreale è pertanto necessario monitorare la pressione intraoculare e la perfusione della papilla del nervo ottico.

La sicurezza e l'efficacia di un trattamento concomitante di entrambi gli occhi con Eylea non sono state esaminate in modo sistematico.

Pazienti con CNV secondaria a miopia patologica (mCNV) sono stati esaminati in studi clinici fino a un anno.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per siringa preriempita o per flaconcino, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Non sono stati condotti studi di interazione con Eylea.

Gravidanza/Allattamento

Le donne fertili devono usare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per almeno 3 mesi dopo l'ultimo trattamento con Eylea.

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull'utilizzo in gravidanza.

Negli studi sugli animali è stata riscontrata una tossicità per la riproduzione dopo l'uso sistemico («Dati preclinici»).

Pertanto Eylea non deve essere usato durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se aflibercept venga escreto nel latte materno. Poiché non può essere escluso un rischio per il bambino allattato al seno, l'uso di Eylea durante l'allattamento non è raccomandato.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

A seguito dell'iniezione intravitreale e dei relativi esami oculari si possono verificare disturbi visivi temporanei. I pazienti con disturbi visivi non devono guidare veicoli e utilizzare macchine finché la loro funzione visiva non si è ripristinata.

Effetti indesiderati

Negli otto studi di fase III condotti, la popolazione di sicurezza era costituita da un totale di 3102 pazienti trattati con Eylea. Di questi, 2501 sono stati trattati con la dose raccomandata di 2 mg.

Effetti indesiderati gravi correlati alla procedura di iniezione si sono verificati in meno di 1 caso su 2400 iniezioni intravitreali e comprendevano endoftalmite, distacco retinico, cataratta traumatica, cataratta, distacco del corpo vitreo e aumento della pressione intraoculare (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Gli effetti collaterali osservati più comunemente (in almeno il 5% dei pazienti trattati con Eylea) sono stati emorragia congiuntivale (25,0%), riduzione dell'acuità visiva (11,1%), dolore oculare (10,2%), cataratta (7,6%), aumento della pressione intraoculare (7,5%), distacco del corpo vitreo (7,4%) e mosche volanti (6,9%).

Dati di sicurezza integrati relativi alle popolazioni di pazienti con AMD umida, CRVO, BRVO, DME e mCNV

I dati di sicurezza elencati di seguito includono tutti gli effetti indesiderati (gravi e non gravi) derivanti dagli otto studi di fase III su AMD umida, CRVO, BRVO, DME e mCNV o dalle osservazioni relative all'uso dopo l'introduzione sul mercato.

Gli effetti indesiderati sono ordinati secondo la classificazione sistemica organica e per frequenza in base al seguente principio: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1000). All'interno di ogni classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono a loro volta ordinati secondo la frequenza.

Patologie dell'occhio

Molto comune: emorragia congiuntivale (25,0%), riduzione dell'acuità visiva (11,1%), dolore oculare (10,2%).

Comune: cataratta, aumento della pressione intraoculare, distacco del corpo vitreo, mosche volanti, aumento della lacrimazione, iperemia oculare, sensazione di corpo estraneo negli occhi, visione offuscata, distacco dell'epitelio pigmentato retinico, dolore in sede di iniezione, cheratite puntata, cataratta nucleare, cataratta subcapsulare, edemi palpebrali, abrasione corneale, cataratta corticale, emorragie in sede di iniezione, iperemia congiuntivale, lacerazioni dell'epitelio pigmentato retinico, erosione corneale.

Non comune: edema corneale, opacità lenticolare, distacco retinico, difetto dell'epitelio corneale, infiammazione della camera anteriore, lacerazione retinica, iridociclite, endoftalmite, irite, uveite.

Raro: vitreite, ipopion, cataratta traumatica, cecità.

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: reazioni di ipersensibilità (durante il periodo post-marketing sono stati riportati casi di ipersensibilità inclusi eruzione cutanea, prurito, orticaria e singoli casi di reazioni anafilattiche/anafilattoidi gravi).

Patologie vascolari

Gli eventi tromboembolici arteriosi (TEA) sono effetti indesiderati potenzialmente correlati all'inibizione sistemica del VEGF. In seguito all'uso intravitreo degli inibitori del VEGF, vi è un rischio teorico di eventi tromboembolici arteriosi tra cui ictus ed infarto del miocardio.

Negli studi clinici condotti con Eylea in pazienti con wAMD, DME, CRVO, BRVO e mCNV è stata osservata una bassa incidenza di eventi tromboembolici arteriosi. Considerando tutte le indicazioni, non sono state osservate differenze degne di nota tra i gruppi trattati con aflibercept e i rispettivi gruppi di confronto.

Immunogenicità

Prima del trattamento, nell'1-3% circa dei pazienti sono stati rilevati anticorpi contro aflibercept. Dopo 96 (wAMD), 76 (CRVO), 52 (BRVO), 100 (DME) e 48 (mCNV) settimane di trattamento sono stati rilevati anticorpi contro aflibercept in una percentuale simile di pazienti. Complessivamente, il rischio che con Eylea si verifichi immunogenicità clinicamente rilevante appare molto basso.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Negli studi clinici, dosi fino a 4 mg a intervalli di un mese e singoli casi di sovradosaggio con 8 mg sono stati generalmente ben tollerati.

Il sovradosaggio da aumento del volume iniettato può causare un aumento della pressione intraoculare. Nei casi di sovradosaggio occorre quindi monitorare la pressione intraoculare e, se necessario, avviare un trattamento adeguato. (Cfr. la rubrica «Indicazioni per la manipolazione».)

Proprietà/Effetti

Codice ATC

S01LA05

Aflibercept è una proteina di fusione ricombinante costituita da porzioni dei domini extracellulari dei recettori umani 1 e 2 per il VEGF e dal frammento Fc dell'IgG1 umana.

Aflibercept è prodotto in cellule ovariche di criceto cinese (CHO) K1 mediante tecnologia del DNA ricombinante.

Meccanismo d'azione

Aflibercept lega tutte le isoforme del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF-A e PlGF) con un'affinità superiore a quella dei loro recettori naturali, impedendo così il legame e l'attivazione dei recettori del VEGF.

Il fattore di crescita endoteliale vascolare A (VEGF-A) e il fattore di crescita placentare (PlGF) sono membri della famiglia VEGF. Il VEGF agisce attraverso due recettori tirosin-chinasici, il VEGFR 1 e il VEGFR 2, presenti sulla superficie delle cellule endoteliali. Il PlGF si lega solo al VEGFR 1, che è anche presente sulla superficie dei leucociti. L'attivazione eccessiva di questi recettori da parte del VEGF A può determinare una neovascolarizzazione patologica e un'aumentata permeabilità vascolare. Il PlGF può agire in sinergia con il VEGF A in questi processi ed è responsabile della promozione dell'infiltrazione leucocitaria e dell'infiammazione vascolare. Diverse patologie oculari, inclusa l'AMD umida, sono associate a neovascolarizzazione patologica e fuoriuscita di liquidi dai vasi, con conseguente possibile ispessimento retinico ed edemi della retina. Probabilmente ciò contribuisce alla perdita dell'acuità visiva.

Negli studi sugli animali, aflibercept è stato in grado di evitare le neovascolarizzazioni patologiche e la conseguente permeabilità vascolare in diversi modelli di patologie oculari. L'uso intravitreo di aflibercept nella scimmia, ad esempio, ha evitato lo sviluppo di una neovascolarizzazione coroideale (CNV) significativa a seguito di lesione indotta da laser, facendo regredire le permeabilità vascolari delle lesioni CNV preesistenti.

Degenerazione maculare essudativa (umida) legata all'età (wAMD)

L'AMD umida è caratterizzata da neovascolarizzazione coroideale (CNV) patologica. La fuoriuscita di sangue e liquidi causata dalla CNV può provocare edemi retinici e/o emorragie sub- o intraretiniche, con conseguente perdita dell'acuità visiva.

Nei pazienti trattati con aflibercept, l'ispessimento della retina centrale e la dimensione media delle lesioni CNV si sono ridotti velocemente dopo l'inizio del trattamento. Tale riduzione si è mantenuta sostanzialmente stabile per un periodo fino a 2 anni di trattamento.

La concentrazione plasmatica massima di aflibercept libero è circa 50-500 volte inferiore alla concentrazione di aflibercept necessaria per inibire del 50% l'attività biologica del VEGF sistemico in modelli animali, nei quali sono state osservate variazioni della pressione ematica a un livello di aflibercept libero circolante nel plasma di 10 µg/ml. Dopo che i livelli plasmatici sono nuovamente scesi sotto 1 µg/ml, i valori della pressione ematica sono tornati al basale. Si stima che nei pazienti, in seguito all'uso intravitreo di 2 mg la concentrazione plasmatica massima media di aflibercept libero sia oltre 100 volte inferiore alla concentrazione di aflibercept necessaria per legare il VEGF sistemico a metà del valore massimo. Effetti farmacodinamici sistemici, come variazioni della pressione ematica, sono quindi improbabili.

Edema maculare secondario a occlusione della vena centrale della retina (CRVO)

Nella CRVO si verifica ischemia retinica che segnala il rilascio di VEGF, il quale a sua volta destabilizza le giunzioni strette (zonula occludens) e promuove la proliferazione delle cellule endoteliali. La sovraregolazione del VEGF è associata alla degradazione della barriera emato-retinica. L'aumentata permeabilità vascolare, a sua volta, determina edemi retinici, stimolazione della crescita cellulare endoteliale e neovascolarizzazione.

Nei pazienti trattati con Eylea (una iniezione al mese per sei mesi) si è verificato un rapido miglioramento dello spessore retinico centrale (CRT, valutato mediante OCT). I miglioramenti del CRT medio sono stati mantenuti fino alla settimana 24.

Lo spessore retinico misurato mediante OCT alla settimana 24 rispetto al basale era un endpoint secondario di efficacia sia nello studio COPERNICUS sia nello studio GALILEO. In entrambi gli studi, la variazione media dello spessore retinico dal basale alla settimana 24 è risultata statisticamente significativa a favore di Eylea, ossia –145 µm nel gruppo di controllo e –457 µm nel gruppo trattato con Eylea 2Q4 (COPERNICUS) e –169 µm nel gruppo di controllo e –449 µm nel gruppo trattato con Eylea 2Q4 (GALILEO).

Edema maculare secondario a occlusione venosa di branca della retina (BRVO)

Nei pazienti trattati con Eylea (una iniezione al mese per sei mesi) si è verificata una risposta morfologica coerente, rapida e stabile (spessore retinico centrale [CRT], valutato mediante OCT).

Lo spessore retinico misurato mediante OCT alla settimana 24 rispetto al basale era un endpoint secondario di efficacia nello studio VIBRANT.

Nel gruppo trattato con Eylea 2Q4, alla settimana 24 si è verificato un miglioramento statisticamente significativo rispetto al gruppo di controllo (–280 µm vs –128 µm). Alla settimana 24, l'intervallo posologico è stato esteso a un periodo di due mesi. La riduzione del CRT rispetto al basale è stata mantenuta fino alla settimana 52 (ossia –284 µm vs –249 µm, a favore di Eylea).

Edema maculare diabetico (DME)

L'edema maculare diabetico è caratterizzato da un aumento della permeabilità vascolare e da danni ai capillari retinici con conseguente possibile perdita dell'acuità visiva.

Nei pazienti trattati con Eylea, poco dopo l'avvio della terapia è emersa una risposta rapida e robusta a livello morfologico (spessore retinico centrale [CRT], misurato mediante tomografia a coerenza ottica [OCT]).

Lo spessore retinico misurato mediante OCT alla settimana 52 era un endpoint secondario di efficacia in entrambi gli studi di fase III. In entrambi gli studi la variazione media dello spessore retinico dal basale alla settimana 52 è risultata statisticamente significativa a favore di Eylea, ossia –66,2 µm nel gruppo di controllo laser e, rispettivamente, –195,0 µm e –192,4 µm nel gruppo trattato con Eylea 2Q4 e nel gruppo trattato con Eylea 2Q8 (VIVID^DME), e –73,3 µm nel gruppo di controllo laser e, rispettivamente, –185,9 µm e –183,1 µm nel gruppo trattato con Eylea 2Q4 e nel gruppo trattato con Eylea 2Q8 (VISTA^DME). È stato possibile mantenere questi risultati fino alla settimana 100, ossia –85,7 µm nel gruppo di controllo laser e, rispettivamente, –211,8 µm e –195,8 µm nel gruppo trattato con Eylea 2Q4 e nel gruppo trattato con Eylea 2Q8 (VIVID^DME), e –83,9 µm nel gruppo di controllo laser e, rispettivamente, –191,4 µm e –191,1 µm nel gruppo trattato con Eylea 2Q4 e nel gruppo trattato con Eylea 2Q8 (VISTA^DME).

CNV secondaria a miopia patologica (mCNV)

La CNV secondaria a miopia patologica (mCNV) è una causa frequente di perdita della vista negli adulti con miopia patologica. La miopia patologica è caratterizzata da un allungamento, spesso eccessivo, dell'occhio, che presenta alterazioni patologiche del tessuto come assottigliamento e difetti dell'epitelio pigmentato retinico, «venature laccate» (lacquer crack) e rotture della membrana di Bruch, neovascolarizzazione coroideale, emorragia sottoretinica e atrofia coroideale. La CNV si sviluppa come meccanismo di guarigione della lesione a seguito di rotture della membrana di Bruch, costituendo al tempo stesso l'evento più pericoloso per la vista nella miopia patologica.

Nei pazienti in trattamento con Eylea (un'iniezione all'inizio della terapia e un'ulteriore iniezione in caso di persistenza o recidiva della malattia), lo spessore retinico, misurato mediante OCT, e la dimensione media della lesione CNV sono diminuiti. La variazione media del CRT dal basale alla settimana 24 è risultata statisticamente significativa a favore di Eylea.

Farmacodinamica

Cfr. anche «Meccanismo d'azione».

Efficacia clinica

Degenerazione maculare essudativa (umida) legata all'età

La sicurezza e l'efficacia di Eylea sono state esaminate in due studi multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati verso trattamento attivo, su pazienti affetti da AMD umida. Nei due studi (VIEW1 e VIEW2) sono stati trattati e valutati per l'efficacia 2412 pazienti (1817 con Eylea). In entrambi gli studi, i pazienti sono stati randomizzati e assegnati in un rapporto 1:1:1:1 a uno dei 4 regimi posologici:

1. nei primi 3 mesi Eylea 2 mg ogni 4 settimane, poi Eylea 2 mg ogni 8 settimane (Eylea 2Q8),
2. Eylea 2 mg ogni 4 settimane (Eylea 2Q4),
3. Eylea 0,5 mg ogni 4 settimane (Eylea 0,5Q4) e
4. ranibizumab 0,5 mg ogni 4 settimane (ranibizumab 0,5Q4).

L'età dei pazienti era compresa fra i 49 ed i 99 anni, con un'età media di 76 anni.

Nel secondo anno degli studi, i pazienti hanno continuato a ricevere il dosaggio al quale erano stati inizialmente randomizzati ma con un regime posologico modificato adeguato in base agli esiti visivi e anatomici, con un intervallo posologico massimo, definito dal protocollo, pari a 12 settimane. Durante il secondo anno degli studi, il 90% dei pazienti inizialmente trattati con Eylea 2Q8 e che hanno completato il secondo anno degli studi ha ricevuto una quantità pari o inferiore a 6 dosi e il 72% ha ricevuto una quantità pari o inferiore a 4 dosi.

In entrambi gli studi, l'endpoint primario di efficacia era la percentuale di pazienti nel Per Protocol Set che non ha perso la vista, cioè con una perdita di acuità visiva di meno di 15 lettere alla settimana 52 rispetto al basale.

Nello studio VIEW1, alla settimana 52, il 95,1% dei pazienti nel gruppo di trattamento con Eylea 2Q8 e il 95,1% dei pazienti nel gruppo di trattamento con Eylea 2Q4 hanno mantenuto l'acuità visiva rispetto al 94,4% dei pazienti nel gruppo ranibizumab 0,5Q4. Tutti i gruppi di trattamento con Eylea si sono dimostrati non inferiori e clinicamente equivalenti al gruppo ranibizumab 0,5Q4.

Nello studio VIEW2, alla settimana 52, il 95,6% dei pazienti nel gruppo di trattamento con Eylea 2Q8 e il 95,6% dei pazienti nel gruppo di trattamento con Eylea 2Q4 hanno mantenuto l'acuità visiva rispetto al 94,4% dei pazienti nel gruppo ranibizumab 0,5Q4. Tutti i gruppi di trattamento con Eylea si sono dimostrati non inferiori e clinicamente equivalenti al gruppo ranibizumab 0,5Q4.

La valutazione degli endpoint secondari delle analisi combinate dei due studi ha riportato i seguenti risultati.

Le variazioni medie della BCVA rispetto al basale, misurata con il punteggio ETDRS* per le lettere (* Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) hanno dato i seguenti risultati: 8,40 nel gruppo Eylea 2Q8 (n = 607), 9,26 nel gruppo Eylea 2Q4 (n = 613) e 8,74 nel gruppo ranibizumab (n = 595).

La percentuale di pazienti con un guadagno di acuità visiva di almeno 15 lettere rispetto al basale è risultata del 30,97% nel gruppo di trattamento con Eylea 2Q8 e del 33,44% nel gruppo di trattamento con Eylea 2Q4, rispetto al 32,44% nel gruppo ranibizumab 0,5Q4.

In entrambi gli studi è stata evidente una riduzione dell'area CNV media in tutti i gruppi di dosaggio.

Nell'analisi combinata dei dati degli studi VIEW1 e VIEW2, Eylea ha dimostrato variazioni clinicamente rilevanti rispetto al basale nell'endpoint secondario di efficacia prespecificato (National Eye Institute Visual Function Questionnaire, questionario NEI VFQ-25). L'ampiezza di tali variazioni era simile a quella osservata negli studi pubblicati e corrispondeva a un guadagno di 15 lettere nella miglior acuità visiva corretta (BCVA).

Alla settimana 52 non sono state rilevate differenze clinicamente significative rispetto al basale tra Eylea e la sostanza di riferimento ranibizumab relativamente alle variazioni nel punteggio totale e nelle sottoscale (attività da vicino, attività da lontano e dipendenza visione-specifica) del questionario NEI VFQ-25.

Nei due studi e nell'analisi combinata, i risultati di efficacia in tutti i sottogruppi valutabili (ad es. età, sesso, appartenenza etnica, acuità visiva al basale, tipo di lesione, dimensione della lesione) sono risultati coerenti con i risultati nella popolazione globale dei pazienti.

Nel secondo anno degli studi, l'efficacia è stata mantenuta fino all'ultima valutazione alla settimana 96. Durante il periodo di 2 anni i pazienti nel gruppo Eylea 2Q8 hanno ricevuto in media 11,2 dosi e i pazienti nel gruppo ranibizumab hanno ricevuto in media 16,5 dosi.

Lo studio ALTAIR era uno studio di fase IV, multicentrico, randomizzato, a 2 bracci, in aperto, teso a valutare l'efficacia e la sicurezza di Eylea in pazienti giapponesi con AMD umida naïve al trattamento, sulla base di regimi di trattamento treat-and-extend con due differenti intervalli di aggiustamento (2 settimane [2S] e 4 settimane [4S]). I 247 pazienti inclusi nello studio ALTAIR hanno ricevuto inizialmente 3 iniezioni di Eylea 2 mg ogni 4 settimane, seguite da un'ulteriore iniezione a distanza di 8 settimane. A partire dalla settimana 16, i pazienti hanno continuato a ricevere il trattamento dopo essere stati randomizzati (1:1) a uno dei due regimi, 2S o 4S, con estensione o riduzione degli intervalli di trattamento, rispettivamente di 2 o 4 settimane, sulla base di criteri visivi e anatomici definiti nel protocollo, e con un intervallo massimo di trattamento di 16 settimane in ciascun braccio. Entro la settimana 52 sono state così raggiunte 6-8 iniezioni.

L'endpoint primario di efficacia era la variazione media della BCVA alla settimana 52 rispetto al basale. Dopo 52 settimane, i pazienti nel braccio di trattamento 2S avevano guadagnato una media di 9,0 lettere e i pazienti nel braccio di trattamento 4S avevano guadagnato una media di 8,4 lettere rispetto al basale [differenza delle medie LS per le lettere (IC 95%): –0,4 (–3,8; 3,0), analisi di covarianza]. I guadagni medi nella BCVA nei pazienti trattati con 6, 7 o 8 iniezioni sono risultati simili. La percentuale di pazienti nei quali l'intervallo di trattamento è stato esteso a 12 settimane o oltre era del 42,3% nel braccio 2S e del 49,6% nel braccio 4S. I miglioramenti della BCVA raggiunti inizialmente si sono mantenuti sostanzialmente stabili durante il periodo di osservazione di 2 anni in entrambi i bracci di trattamento. Alla settimana 96, il guadagno medio rispetto al valore all'inizio dello studio era di 7,6 lettere (2S) e 6,1 lettere (4S). La percentuale di pazienti nei quali l'intervallo di trattamento è stato esteso a 12 settimane o oltre fino alla settimana 96 era del 56,9% (braccio 2S) e del 60,2% (braccio 4S). Nel secondo anno di trattamento, i pazienti nel gruppo con aggiustamenti di 2 settimane hanno ricevuto una media di 3,6 iniezioni e i pazienti nel gruppo con aggiustamenti di 4 settimane hanno ricevuto una media di 3,7 iniezioni. Durante il periodo di trattamento di 2 anni i pazienti hanno ricevuto in media 10,4 iniezioni.

I profili di sicurezza oculare e sistemica sono risultati simili a quelli osservati negli studi pivotal VIEW1 e VIEW2.

Sicurezza ed efficacia nei pazienti anziani

Negli studi pivotal sulla wAMD, circa l'89% (1616/1817) dei pazienti randomizzati al trattamento con Eylea aveva almeno 65 anni e circa il 63% (1139/1817) aveva almeno 75 anni.

Edema maculare secondario a occlusione della vena centrale della retina (CRVO)

La sicurezza e l'efficacia di Eylea sono state valutate in due studi randomizzati, multicentrici, in doppio cieco, controllati con iniezioni fittizie (sham), in pazienti affetti da edema maculare secondario a CRVO. Nei due studi, COPERNICUS e GALILEO, sono stati trattati e valutati per l'efficacia in totale 358 pazienti (217 con Eylea). In entrambi gli studi, i pazienti sono stati randomizzati e assegnati in un rapporto 3:2 ai seguenti trattamenti: 2 mg di Eylea ogni 4 settimane (2Q4) o iniezioni sham ogni 4 settimane con un totale di 6 iniezioni (gruppo di controllo).

Dopo 6 iniezioni mensili, i pazienti hanno ricevuto un trattamento solo se i criteri predefiniti per ripetere il trattamento venivano soddisfatti, ad eccezione dei pazienti del gruppo di controllo dello studio GALILEO, che hanno continuato a ricevere iniezioni sham (controllo a controllo).

L'età dei pazienti era compresa fra i 22 e gli 89 anni, con un'età media di 64 anni.

In entrambi gli studi, l'endpoint primario di efficacia era rappresentato dalla percentuale di pazienti che avevano guadagnato almeno 15 lettere nella miglior acuità visiva corretta (BCVA) alla settimana 24 rispetto al basale.

Nello studio COPERNICUS, la percentuale di pazienti con un guadagno di almeno 15 lettere nella miglior acuità visiva corretta rispetto al basale dopo 24 settimane è risultata del 12% nel gruppo di controllo e del 56% nel gruppo trattato con Eylea 2Q4. La differenza tra questi valori era statisticamente significativa. La variazione media della miglior acuità visiva corretta misurata mediante il punteggio ETDRS per le lettere è stata pari a –4,0 nel gruppo di controllo e a 17,3 nel gruppo trattato con Eylea 2Q4. Dopo la fase successiva, durata fino alla settimana 52, durante la quale entrambi i gruppi hanno ricevuto Eylea 2 mg al bisogno, la percentuale di pazienti con un guadagno di almeno 15 lettere è risultata del 55% nel gruppo trattato con Eylea fin dall'inizio rispetto al 30% nel gruppo inizialmente trattato con le iniezioni sham. Dopo 52 settimane, la variazione media della miglior acuità visiva corretta misurata mediante il punteggio ETDRS per le lettere nel gruppo precedentemente trattato con Eylea 2Q4 è risultata pari a 16,2, differenziandosi così dal gruppo inizialmente trattato con le iniezioni sham, con un punteggio ETDRS per le lettere pari a 3,8.

Nello studio GALILEO, la percentuale di pazienti che dopo 24 settimane presentavano un guadagno di almeno 15 lettere nella miglior acuità visiva corretta rispetto al basale è risultata del 22% nel gruppo di controllo e del 60% nel gruppo trattato con Eylea 2Q4. La variazione media della miglior acuità visiva corretta misurata mediante il punteggio ETDRS per le lettere è stata pari a 3,3 nel gruppo di controllo e a 18,0 nel gruppo trattato con Eylea 2Q4. Dopo la fase successiva, durata fino alla settimana 52, durante la quale i pazienti sono stati trattati al bisogno, la percentuale di pazienti con un guadagno di almeno 15 lettere nella miglior acuità visiva corretta è risultata del 60% rispetto al basale nel gruppo trattato con Eylea 2 mg, contro il 32% nel gruppo trattato con le iniezioni sham. Dopo 52 settimane, la variazione media della miglior acuità visiva corretta misurata mediante il punteggio ETDRS per le lettere nel gruppo trattato con Eylea 2Q4 è risultata pari a 16,9, differenziandosi così dal gruppo di controllo, con un punteggio ETDRS per le lettere pari a 3,8.

Sicurezza ed efficacia nei pazienti anziani

Negli studi sulla CRVO, circa il 52% (112/217) dei pazienti randomizzati al trattamento con Eylea aveva almeno 65 anni e circa il 18% (38/217) aveva almeno 75 anni.

Edema maculare secondario a occlusione venosa di branca della retina (BRVO)

La sicurezza e l'efficacia di Eylea sono state valutate in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con iniezioni sham, in pazienti affetti da edema maculare secondario a BRVO con inclusa l'occlusione venosa retinica emicentrale. Nello studio VIBRANT sono stati trattati in totale 181 pazienti (91 con Eylea), i quali erano valutabili per l'efficacia. Nello studio i pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 ad un trattamento con 2 mg di Eylea ogni 4 settimane (2Q4) con un totale di 6 iniezioni oppure ad un trattamento con fotocoagulazione laser effettuato all'inizio dello studio (gruppo di controllo laser). A partire dalla settimana 12, i pazienti nel gruppo di controllo laser potevano ricevere al bisogno trattamenti di fotocoagulazione laser aggiuntivi (cosiddetti «trattamento laser al bisogno»), a condizione che fosse soddisfatto almeno uno dei criteri predefiniti per tale trattamento. L'intervallo minimo tra i trattamenti di fotocoagulazione laser era di 12 settimane. A partire dalla settimana 24, i pazienti nel gruppo Eylea hanno ricevuto 2 mg ogni 8 settimane fino alla settimana 48 e, nella misura in cui fosse soddisfatto almeno uno dei criteri predefiniti per il trattamento al bisogno, i pazienti del gruppo di controllo laser potevano ricevere un trattamento al bisogno con 2 mg di Eylea, somministrato ogni 4 settimane (2Q4) per 3 intervalli di trattamento seguito da iniezioni intravitreali ogni 8 settimane.

L'età dei pazienti era compresa fra i 42 ed i 94 anni, con una media di 65 anni.

Nello studio VIBRANT, l'endpoint primario di efficacia era la percentuale di pazienti che alla settimana 24 avevano raggiunto un miglioramento di almeno 15 lettere nella miglior acuità visiva corretta (BCVA) rispetto al basale.

Dopo 24 settimane e 52 settimane, la percentuale di pazienti con un guadagno di almeno 15 lettere nella miglior acuità visiva corretta rispetto al basale è risultata rispettivamente del 26,7% e del 41,1% nel gruppo di controllo e del 52,7% e del 57,1% nel gruppo trattato con Eylea 2Q4. La differenza tra questi valori era statisticamente significativa.

Nello studio VIBRANT la variazione dell'acuità visiva alla settimana 24 rispetto al basale era una variabile secondaria di efficacia.

Dopo 24 e 52 settimane, la variazione media della BCVA misurata mediante il punteggio ETDRS per le lettere è risultata rispettivamente pari a 6,9 e 12,2 nel gruppo di controllo e a 17,0 e 17,1 nel gruppo trattato con Eylea 2 mg. Differenza dopo 24 settimane: 10,5 [7,1; 14,0]_IC95%; differenza dopo 52 settimane: 5,2 [1,7; 8,7]_IC95%.

A partire dalla settimana 24, 67 pazienti nel gruppo laser hanno ricevuto il trattamento al bisogno con Eylea (gruppo di controllo attivo/gruppo Eylea 2 mg). In questo gruppo di trattamento è emerso un miglioramento dell'acuità visiva di circa 5 lettere dalla settimana 24 alla 52.

Edema maculare diabetico (DME)

La sicurezza e l'efficacia di Eylea sono state valutate in due studi multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati verso trattamento attivo, su pazienti affetti da DME. In totale 862 pazienti randomizzati e trattati sono stati inclusi nell'analisi di efficacia; 576 sono stati trattati con Eylea, nei due studi (VIVID^DME e VISTA^DME). In ciascuno studio, i pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1:1 a uno di 3 regimi posologici:

1. Eylea 2 mg ogni 8 settimane dopo 5 iniezioni mensili iniziali (Eylea 2Q8),
2. Eylea 2 mg ogni 4 settimane (Eylea 2Q4) e
3. fotocoagulazione laser della macula (controllo attivo).

A partire dalla settimana 24, i pazienti idonei in base ad una soglia prestabilita di perdita della vista potevano ricevere un trattamento aggiuntivo: i pazienti dei gruppi Eylea potevano sottoporsi a un trattamento laser e i pazienti del gruppo di trattamento laser potevano essere trattati con Eylea.

L'età dei pazienti era compresa fra i 23 ed gli 87 anni, con un'età media di 63 anni.

In entrambi gli studi, l'endpoint primario di efficacia era la variazione media della miglior acuità visiva corretta (BCVA) alla settimana 52 rispetto all'inizio dello studio, misurata mediante il punteggio ETDRS per le lettere. Sia nel gruppo Eylea 2Q8 che nel gruppo Eylea 2Q4 l'efficacia è risultata statisticamente superiore rispetto al gruppo di controllo laser.

Nello studio VIVID^DME, alla settimana 52 (e 100) i pazienti nel gruppo di trattamento 2Q8 hanno presentato un guadagno medio in lettere pari a 10,7 (e 9,4), mentre il guadagno medio in lettere nel gruppo di trattamento 2Q4 è stato pari a 10,5 (e 11,4), rispetto al gruppo di controllo laser che ha evidenziato un guadagno medio in lettere pari a 1,2 (e 0,7).

Nello studio VISTA^DME, alla settimana 52 (e 100) i pazienti nel gruppo di trattamento 2Q8 hanno presentato un guadagno medio in lettere pari a 10,7 (e 11,1), mentre il guadagno medio in lettere nel gruppo di trattamento 2Q4 è stato pari a 12,5 (e 11,5), rispetto al gruppo di controllo laser che ha evidenziato un guadagno medio in lettere pari a 0,2 (e 0,9).

Complessivamente, i dati a 2 anni mostrano che l'efficacia clinica si è mantenuta per l'intero periodo di studio.

Per tutti i gruppi di trattamento con Eylea è stata dimostrata una superiorità statisticamente significativa rispetto al gruppo di controllo laser per quanto riguarda l'endpoint primario di efficacia.

La valutazione degli endpoint secondari ha prodotto i seguenti risultati.

Nello studio VIVID^DME, la percentuale di pazienti che alla settimana 52 (e 100) presentavano un guadagno di acuità visiva di almeno 15 lettere rispetto al basale è stata rispettivamente del 33,3% (e del 31,1%) e del 32,4% (e del 38,2%) nel gruppo di trattamento 2Q8 e nel gruppo di trattamento 2Q4 rispetto al 9,1% (e al 12,1%) nel gruppo di controllo laser.

Nello studio VISTA^DME, la percentuale di pazienti che alla settimana 52 (e 100) presentavano un guadagno di acuità visiva di almeno 15 lettere rispetto al basale è stata rispettivamente del 31,1% (e del 33,1%) e del 41,6% (e del 38,3%) nel gruppo di trattamento 2Q8 e nel gruppo di trattamento 2Q4 rispetto al 7,8% (e al 13,0%) nel gruppo di controllo laser.

Nello studio VIVID^DME, alla settimana 52 (e alla settimana 100), nel 33,3% (e nel 29,3%) dei pazienti del gruppo 2Q4, nel 27,7% (e nel 32,6%) dei pazienti del gruppo 2Q8 e nel 7,5% (e nell'8,2%) dei pazienti del gruppo di controllo laser è stato riportato un miglioramento della gravità della retinopatia diabetica, misurato come miglioramento ≥2 stadi alla scala DRSS (Diabetic Retinopathy Severity Scale; DRSS).

Nello studio VISTA^DME, tale miglioramento alla settimana 52 (e alla settimana 100) è stato osservato nel 33,8% (e nel 37,0%) dei pazienti del gruppo 2Q4, nel 29,1% (e nel 37,1%) dei pazienti del gruppo 2Q8 e nel 14,3% (e nel 15,6%) dei pazienti del gruppo di controllo laser.

Negli studi VIVID^DME e VISTA^DME, rispettivamente 36 (8,9%) e 197 (43,9%) pazienti avevano ricevuto una terapia anti-VEGF precedente, con un periodo di washout di almeno tre mesi. Gli effetti del trattamento nel sottogruppo dei pazienti già trattati con un inibitore del VEGF prima della partecipazione agli studi erano simili a quelli osservati nei pazienti non precedentemente trattati con un inibitore del VEGF.

I pazienti con malattia bilaterale erano idonei a ricevere un trattamento anti-VEGF nell'occhio controlaterale. Nello studio VISTA^DME 217 pazienti (70,7%) trattati con Eylea hanno ricevuto iniezioni bilaterali di Eylea fino alla settimana 100, mentre nello studio VIVID^DME 97 pazienti (35,8%) trattati con Eylea hanno ricevuto una diversa terapia anti-VEGF nell'occhio controlaterale.

Gli effetti del trattamento nei sottogruppi valutabili (ad es. età, sesso, provenienza etnica, HbA_1c al basale, acuità visiva all'inizio dello studio, terapia anti-VEGF precedente) in ciascuno studio e nell'analisi combinata sono risultati in generale coerenti con i risultati nella popolazione globale.

CNV secondaria a miopia patologica (mCNV)

La sicurezza e l'efficacia di Eylea sono state valutate in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con iniezioni sham, in pazienti affetti da CNV secondaria a miopia patologica (mCNV) (studio MYRROR). In totale 121 pazienti sono stati trattati e valutati per l'efficacia (90 con Eylea). Tutti i pazienti provenivano da paesi asiatici, per il 76% erano donne, l'età media era di 58 anni (con un intervallo compreso tra i 27 e gli 83 anni). La CNV attiva era subfoveale o iuxtafoveale e comprendeva mediamente 0,3894 (DS 0,4666) aree del disco ottico. In media, lo spessore retinico centrale era di 350,9 (DS 95,2) μm, l'acuità visiva (BCVA) di 56,5 (DS 9,5) lettere. Nell'80% dei pazienti la diagnosi di mCNV risaliva a <2 mesi prima e l'occhio in studio non era ancora stato pretrattato con bloccanti dei recettori del VEGF, PDT, laser, steroidi o intervento chirurgico. I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 3:1 a un trattamento con 2 mg di Eylea (singola iniezione all'inizio dello studio ed eventualmente iniezioni aggiuntive in caso di persistenza o recidiva della malattia) o a iniezioni sham nel gruppo di controllo. Fino al momento della valutazione dell'endpoint primario alla settimana 24, era stato possibile somministrare un totale di sei iniezioni con un intervallo minimo di 4 settimane.

Dopo i primi sei mesi i pazienti inizialmente assegnati alle iniezioni sham potevano ricevere la prima dose di Eylea alla settimana 24. Successivamente, questi pazienti inizialmente appartenenti al gruppo delle iniezioni sham e i pazienti inizialmente randomizzati al trattamento attivo potevano continuare a ricevere iniezioni aggiuntive in caso di persistenza o recidiva della malattia.

L'endpoint primario di efficacia era costituito dalla variazione dell'acuità visiva alla settimana 24 rispetto all'inizio dello studio.

L'endpoint secondario di conferma dell'efficacia era la percentuale di pazienti che alla settimana 24 avevano guadagnato almeno 15 lettere nella BCVA rispetto all'inizio dello studio.

Alla settimana 24, la variazione media della miglior acuità visiva corretta (BCVA) misurata mediante il punteggio ETDRS per le lettere è risultata pari a –2,0 nel gruppo di controllo e a +12,1 nel gruppo trattato con Eylea. Questa differenza era statisticamente significativa a favore di Eylea. La percentuale di pazienti che dopo 24 settimane presentavano un guadagno di almeno 15 lettere nella BCVA rispetto al basale è risultata del 9,7% nel gruppo di controllo e del 38,9% nel gruppo trattato con Eylea. La differenza tra questi valori era statisticamente significativa.

La variazione media della BCVA misurata mediante il punteggio ETDRS per le lettere dopo 48 settimane è risultata pari a 3,9 nel gruppo di controllo e a 13,5 nel gruppo trattato con Eylea (analisi di tutti i pazienti con LOCF). Il 29,0% dei pazienti nel gruppo di controllo e il 50,0% dei pazienti trattati con Eylea hanno conseguito un guadagno di almeno 15 lettere nella BCVA.

Gli effetti del trattamento in tutti i sottogruppi valutabili sono risultati in generale coerenti con i risultati nella popolazione globale.

Sicurezza ed efficacia nei pazienti anziani

Nello studio sulla mCNV, circa il 36% (33/91) dei pazienti randomizzati ad un trattamento con Eylea aveva almeno 65 anni e circa il 10% (9/91) aveva almeno 75 anni.

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo somministrazione intravitreale aflibercept viene assorbito lentamente dall'occhio nella circolazione sistemica dove si trova prevalentemente sotto forma di complesso inattivo e stabile con il VEGF.

Distribuzione

In un sottostudio di farmacocinetica, le concentrazioni plasmatiche massime di aflibercept libero sono risultate pari a circa 0,02 µg/ml (intervallo da 0 a 0,054) entro 1-3 giorni da un'iniezione intravitreale di 2 mg. Due settimane dopo la somministrazione, aflibercept libero non era più rilevabile in quasi tutti i pazienti.

Metabolismo

Non applicabile.

Eliminazione

Aflibercept libero si lega al VEGF formando un complesso stabile e inerte. Come per altre proteine di grandi dimensioni, si suppone che aflibercept in forma sia libera che legata venga eliminato mediante degradazione proteolitica.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità renale

Non sono stati condotti studi specifici con Eylea su pazienti con compromissione della funzionalità renale.

L'analisi farmacocinetica dei pazienti negli studi clinici, il 40% dei quali presentava una compromissione della funzionalità renale (24% lieve, 15% moderata e 1% grave), non ha rivelato alcuna differenza in termini di concentrazioni plasmatiche del principio attivo in seguito all'uso intravitreo a intervalli di 4 o 8 settimane.

Disturbi della funzionalità epatica

Non sono stati condotti studi specifici con Eylea su pazienti con disturbi della funzionalità epatica.

Dati preclinici

Negli studi non clinici con dosaggio ripetuto sono stati osservati effetti tossici solo a esposizioni sistemiche nettamente superiori all' esposizione massima nell'uomo in seguito a somministrazione intravitreale del dosaggio raccomandato, il che indica una scarsa rilevanza per l'uso clinico.

Erosioni e ulcerazioni dell'epitelio respiratorio nei turbinati nasali di scimmie trattate per via intravitreale con aflibercept sono state osservate a esposizioni sistemiche superiori all'esposizione umana massima. L'esposizione sistemica basata sulla C_max e sull'AUC di aflibercept libero è risultata circa 200 e 700 volte superiore ai valori corrispondenti osservati negli esseri umani in seguito a una dose intravitreale di 2 mg. Al livello senza effetti avversi osservabili (NOAEL) di 0,5 mg/occhio nella scimmia, l'esposizione sistemica basata sulla C_max e sulla AUC è risultata 42 e 56 volte superiore.

Non sono stati condotti studi sul potenziale mutageno o cancerogeno di aflibercept.

Quando somministrato per via sistemica, aflibercept ha determinato alterazioni glomerulari e danni alle ghiandole surrenali e alle gonadi. In uno studio sullo sviluppo con somministrazione endovenosa (da 3 a 60 mg/kg) e sottocutanea (da 0,1 a 1 mg/kg) a coniglie gravide, aflibercept ha mostrato tossicità embrio-fetale (malformazioni e aborti). Il NOAEL materno corrispondeva rispettivamente alla dose di 3 mg/kg e di 1 mg/kg. Non è stato identificato un NOAEL per lo sviluppo embrio-fetale. Alla dose di 0,1 mg/kg, le esposizioni sistemiche basate sulla C_max e sull'AUC cumulativa di aflibercept libero sono risultate all'incirca 17 e 10 volte superiori ai valori corrispondenti osservati negli esseri umani in seguito a una somministrazione intravitreale di 2 mg.

L'effetto sulla fertilità maschile e femminile è stato esaminato nell'ambito di uno studio di 6 mesi sulle scimmie con uso endovenoso di aflibercept a dosi comprese tra 3 e 30 mg/kg. A tutti i dosaggi sono state osservate mestruazioni assenti o irregolari associate ad alterazioni dei livelli degli ormoni riproduttivi nelle femmine e ad alterazioni della morfologia e della motilità degli spermatozoi. In base alla C_max e all'AUC di aflibercept libero, le esposizioni sistemiche alla dose endovenosa di 3 mg/kg sono state circa 4900 e 1500 volte superiori, rispettivamente, all'esposizione osservata negli esseri umani in seguito a una dose intravitreale di 2 mg. Tutte le variazioni sono risultate reversibili.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Eylea non deve essere miscelato con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura:

Prima dell'uso, il flaconcino o il blister chiusi possono essere conservati a temperatura ambiente (25 °C) per un massimo di 24 ore. Una volta aperto il flaconcino o il blister, procedere in condizioni asettiche.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2-8 °C).

Non congelare.

Conservare sia il flaconcino sia la siringa preriempita nel blister nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

La siringa preriempita contiene più della dose raccomandata di 2 mg in 50 µl. Il volume estraibile della siringa non deve essere usato completamente. La quantità in eccesso deve essere eliminata prima di procedere all'iniezione.

L'iniezione dell'intero volume della siringa preriempita potrebbe causare un sovradosaggio e un aumento della pressione intraoculare (cfr. la rubrica «Posologia eccessiva»).

La siringa preriempita e il flaconcino sono esclusivamente monouso per il trattamento di un solo occhio. L'estrazione di dosi multiple da una siringa preriempita o da un flaconcino può aumentare il rischio di contaminazione e conseguente infiammazione.

Soluzione iniettabile sterile: limpida, da incolore a giallo pallida, isoosmotica, pH 6,2. La iniettabile deve essere esaminata visivamente prima dell'uso. Il flaconcino o la siringa preriempita non devono essere utilizzati se sono visibili particelle, torbidità o alterazioni del colore.

Per l'iniezione intravitreale occorre utilizzare un ago per iniezione da 0,3 × 13 mm.

Per la preparazione delle siringhe preriempite e della soluzione iniettabile nel flaconcino vanno osservate le indicazioni alla fine dell'informazione professionale.

Numero dell'omologazione

62393, 62397 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Bayer (Schweiz) AG, Zurigo.

Stato dell'informazione

Novembre 2020.

Indicazioni per la preparazione e l'uso delle siringhe preriempite e della soluzione iniettabile nel flaconcino

Siringa preriempita:

Flaconcino:

Composition

Principes actifs

Afliberceptum (produit par technologie de l'ADN recombinant à partir de cellules ovariennes K1 de hamster chinois (CHO)).

Excipients

Polysorbatum 20, Natrii dihydrogenophosphas monohydricus, Dinatrii phosphas heptahydricus, Natrii chloridum, Saccharum, Aqua ad injectabilia.

Quantité totale de sodium: 1,20 mg de sodium par ml, correspondant à 60 µg par dose.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Solution injectable par voie intravitréenne avec 40 mg/ml Aflibercept.

Chaque seringue préremplie contient un volume nominal de remplissage de 177 µl de solution injectable par voie intravitréenne. Ce volume est suffisant pour administrer une dose unique de 50 µl qui contient 2 mg d'aflibercept.

Chaque flacon contient un volume nominal de remplissage de 278 µl de solution injectable par voie intravitréenne. Ce volume est suffisant pour administrer une dose unique de 50 µl qui contient 2 mg d'aflibercept.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement de la forme exsudative (humide) de la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLAe).

Traitement de l'œdème maculaire secondaire à une occlusion de la veine centrale de la rétine (OVCR).

Traitement de l'œdème maculaire secondaire à une occlusion de branche veineuse rétinienne (OBVR).

Traitement de l'œdème maculaire diabétique (OMD).

Traitement de la néovascularisation choroïdienne sous-fovéale et juxtafovéale consécutive à une myopie pathologique (NVCm).

Posologie/Mode d’emploi

La préparation ne doit être utilisée que par un ophtalmologue expérimenté dans la pratique des injections intravitréennes. Eylea est injecté dans le corps vitré (voie intravitréenne).

Forme exsudative (humide) de la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLAe)

Eylea 2 mg dans 50 µl est administré par injection toutes les 4 semaines pendant les trois premiers mois. Sur la base des résultats du contrôle de l'acuité visuelle et de ceux des examens morphologiques, le traitement peut être poursuivi avec des injections à 8 semaines d'intervalle après les trois premiers mois ou par étapes (allant jusqu'à 4 semaines) jusqu'à un maximum de 16 semaines d'intervalle.

En cas de détérioration des paramètres visuels et morphologiques, l'intervalle entre deux injections doit être réduit en conséquence.

Un examen de contrôle est nécessaire dans le cadre de chaque traitement. Des contrôles supplémentaires sont recommandés en fonction de l'état du patient selon l'appréciation du médecin traitant.

Des intervalles au-delà de quatre mois (16 semaines) entre les injections n'ont pas été étudiés (voir «Propriétés/Effets»).

Œdème maculaire secondaire à une occlusion de la veine centrale de la rétine (OVCR)

Œdème maculaire secondaire à une occlusion de branche veineuse rétinienne (OBVR)

Après l'injection initiale, Eylea 2 mg dans 50 µl est administré par voie intravitréenne toutes les 4 semaines. Trois injections mensuelles successives (toutes les 4 semaines) ou plus peuvent être nécessaires, jusqu'à ce que l'acuité visuelle maximale soit atteinte et/ou jusqu'à l'absence de signes d'activité de la maladie.

Puis le traitement peut être poursuivi et les intervalles peuvent être espacés sur la base des résultats du contrôle de l'acuité visuelle et de ceux des examens morphologiques.

Un examen de contrôle est nécessaire dans le cadre de chaque traitement. Des contrôles supplémentaires sont recommandés en fonction de l'état du patient selon l'appréciation du médecin.

Œdème maculaire diabétique (OMD)

Eylea 2 mg dans 50 µl est administré par voie intravitréenne toutes les 4 semaines pendant les trois premiers mois. Sur la base des paramètres d'évaluation de la vision et de l'analyse morphologique de la rétine, les intervalles entre les injections peuvent ensuite être espacés de 8 semaines maximum. Si les analyses ultérieures de l'efficacité mettent en évidence une nouvelle aggravation des paramètres chez le patient, l'intervalle thérapeutique sera adapté de manière empirique chez celui-ci. Vérifier au terme de la première année de traitement si les intervalles entre les injections peuvent encore être espacés.

Un examen de contrôle est nécessaire dans le cadre de chaque traitement. Des contrôles supplémentaires sont recommandés en fonction de l'état du patient selon l'appréciation du médecin.

NVC consécutive à une myopie pathologique (NVCm)

Eylea 2 mg dans 50 µl est administré en injection intravitréenne unique.

Des doses supplémentaires ne seront administrées que lorsque le contrôle de l'acuité visuelle et les résultats des examens morphologiques indiquent que l'affection persiste. Les récidives sont traitées comme une nouvelle manifestation de l'affection.

Eylea ne doit pas être utilisé plus souvent que toutes les quatre semaines.

Les patients atteints de NVCm ont été examinés dans des études cliniques sur une période allant jusqu'à un an.

Mode d'administration

En règle générale, il convient de garantir une anesthésie adéquate et des conditions aseptiques (locaux appropriés, désinfection chirurgicale des mains, gants stériles, recouvrement stérile et spéculum à paupières stérile), y compris l'utilisation d'un agent biocide topique à large spectre (p.ex. povidone iodée), appliqué sur la peau périoculaire, sur la paupière et la surface de l'œil. Immédiatement après l'injection intravitréenne, mesurer la pression intraoculaire du patient et examiner la circulation sanguine de la papille du nerf optique. Si nécessaire une paracentèse stérile doit pouvoir être réalisée.

Après l'injection intravitréenne, instruire le patient pour qu'il rende immédiatement compte des signes éventuels d'une endophtalmie (p.ex. douleurs oculaires, rougeur de l'œil, sensibilité à la lumière, vision floue).

Chaque seringue préremplie ou flacon ne doit être utilisé(e) que pour le traitement d'un seul œil.

La solution non utilisée doit être éliminée après l'injection.

La seringue préremplie contient un volume supérieur à la dose recommandée de 2 mg d'aflibercept (équivalente à 50 µl de solution injectable). Le volume prélevable dans la seringue ne doit pas être utilisé dans son intégralité. Le volume en excès doit être éliminé avant l'injection.

L'injection de la totalité du volume contenu dans la seringue préremplie pourrait résulter en un surdosage. Pour expulser toutes les bulles et l'excédent de médicament, appuyer lentement sur la tige du piston pour aligner la base du dôme du piston (pas la pointe du piston) sur le repère de dosage noir sur la seringue (correspondant à 50 µl, soit 2 mg d'aflibercept). (Voir rubriques «Mises en garde et précautions», «Surdosage» et «Remarques concernant la manipulation».)

Instructions posologiques particulières

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité n'ont pas été étudiées en pédiatrie, il n'existe aucune indication.

Patients âgés

Les études cliniques ont été menées surtout chez les patients âgés.

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique et/ou rénale

Aucune étude spécifique n'a été menée chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique et/ou rénale. Étant donné que l'exposition systémique de l'aflibercept est minime après administration intravitréenne, un ajustement posologique n'est pas nécessaire chez ces patients.

Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.

Contre-indications

• Hypersensibilité connue à l'aflibercept ou à l'un des excipients.
• Infection oculaire ou périoculaire.
• Inflammation intraoculaire active ou présumée.
• Grossesse, allaitement.

Mises en garde et précautions

Les injections intravitréennes peuvent entraîner une endophtalmie. Il convient d'utiliser des techniques d'injection aseptiques. Les patients doivent être avisés de rendre immédiatement compte des symptômes éventuels d'une endophtalmie.

L'injection de la totalité du volume contenu dans la seringue préremplie peut résulter en un surdosage et provoquer une augmentation de la pression intraoculaire. Pour une utilisation correcte de la seringue préremplie, se référer aux rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Instructions concernant la préparation et l'utilisation des seringues préremplies respectivement de la solution injectable dans le flacon».

Une augmentation de la pression intraoculaire a été observée dans les 60 minutes suivant les injections intravitréennes. Une prudence particulière est de rigueur chez les patients présentant un glaucome insuffisamment traité. Il convient donc, immédiatement après l'injection intravitréenne, de surveiller la pression intraoculaire et la perfusion de la papille du nerf optique.

La sécurité et l'efficacité du traitement par Eylea administré simultanément dans les deux yeux n'ont pas été étudiées de manière systématique.

Les patients atteints de NVC consécutive à une myopie pathologique (NVCm) ont été examinés dans des études cliniques sur une période allant jusqu'à un an.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par seringue préremplie, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Aucune étude d'interactions n'a été réalisée avec Eylea.

Grossesse/Allaitement

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 3 mois après le dernier traitement par Eylea.

Grossesse

Il n'existe pas de données concernant l'emploi chez la femme enceinte.

Les études menées chez l'animal ont montré, après utilisation systémique, une toxicité de reproduction («Données précliniques»).

C'est pourquoi Eylea ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

Allaitement

On ignore si l'aflibercept est excrété dans le lait maternel. Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu, l'utilisation d'Eylea n'est donc pas recommandée pendant l'allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

L'injection intravitréenne et les examens oculaires y étant associés peuvent entraîner des troubles visuels passagers. Les patients présentant des troubles visuels ne doivent pas conduire des véhicules ou utiliser des machines jusqu'à la normalisation de la fonction visuelle.

Effets indésirables

Un total de 3102 patients traités par Eylea dans le cadre de huit études de phase III représente la population de sécurité. Au sein de cette population, 2501 patients ont été traités avec la dose recommandée de 2 mg.

Des effets indésirables graves en lien avec la procédure d'injection sont survenus lors de moins d'une injection intravitréenne sur 2400 et ont inclus endophtalmie, décollement de la rétine, cataracte traumatique, cataracte, décollement du vitré et augmentation de la pression intraoculaire (voir «Mises en garde et précautions»).

Les effets indésirables les plus fréquemment observés (chez au moins 5 % des patients traités par Eylea) étaient une hémorragie conjonctivale (25,0 %), une baisse de l'acuité visuelle (11,1 %), des douleurs oculaires (10,2 %), une cataracte (7,6 %), une augmentation de la pression intraoculaire (7,5 %), un décollement du vitré (7,4 %) et des mouches volantes (6,9 %).

Données de sécurité intégrées de la population des patients avec DMLA humide, OVCR, OBVR, OMD et NVCm

Les données de sécurité décrites ci-dessous incluent tous les effets indésirables (graves et non graves) issus des huit études de phase III portant sur la forme humide de la DMLA, l'OVCR, l'OBVR, l'OMD et la NVCm, ou lors de la surveillance post-commercialisation.

Les effets indésirables sont classés selon le principe suivant et en fonction de la classe d'organe et de la fréquence:

très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000).

Dans chaque classe de fréquence, les effets indésirables sont également répertoriés par fréquence.

Affections oculaires

Très fréquents: hémorragie conjonctivale (25,0 %), baisse de l'acuité visuelle (11,1 %), douleurs oculaires (10,2 %).

Fréquents: cataracte, augmentation de la pression intraoculaire, décollement du vitré, mouches volantes, augmentation de la sécrétion lacrymale, hyperémie oculaire, sensation de corps étrangers dans les yeux, vision floue, décollement de l'épithélium pigmentaire rétinien, douleurs au point d'injection, kératite ponctuée, cataracte nucléaire, cataracte sous-capsulaire, œdèmes de la paupière, abrasion de la cornée, cataracte corticale, hémorragies au site d'injection, hyperémie conjonctivale, déchirures de l'épithélium pigmentaire rétinien, érosion de la cornée.

Occasionnels: œdème cornéen, opacifications du cristallin, décollement de la rétine, défaut de l'épithélium cornéen, irritation de la chambre antérieure, déchirure de la rétine, iridocyclite, endophtalmie, inflammation de l'iris, uvéite.

Rare: inflammation vitréenne, hypopyon, cataracte traumatique, cécité.

Affections du système immunitaire

Occasionnels: réactions d'hypersensibilité (lors de la surveillance post-commercialisation, des cas d'hypersensibilité comprenant éruption cutanée, prurit, urticaire, et des cas isolés de réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes sévères ont été rapportés).

Affections vasculaires

Les événements thromboemboliques artériels (ETA) sont des effets indésirables potentiellement liés à l'inhibition systémique du VEGF. Il existe un risque théorique d'événements thromboemboliques artériels, y compris d'accident vasculaire cérébral et d'infarctus du myocarde, suite à l'utilisation intravitréenne d'inhibiteurs du VEGF.

L'incidence des événements thromboemboliques artériels était faible au cours des essais cliniques avec Eylea chez les patients atteints de DMLAe, d'OMD, d'OVCR, d'OBVR et de NVCm. Aucune différence notable n'a été observée entre les groupes traités par l'aflibercept et les groupes comparateurs dans les différentes indications.

Immunogénicité

Avant le traitement, des anticorps anti-aflibercept ont été mesurés chez environ 1-3 % des patients. Après 96 (DMLAe), 76 (OVCR), 52 (OBVR), 100 (OMD) et 48 (NVCm) semaines de traitement, des anticorps anti-aflibercept ont été observés chez un pourcentage similaire de patients. Dans l'ensemble, le risque d'immunogénicité cliniquement significative semble très faible sous Eylea.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Dans les études cliniques, des doses allant jusqu'à 4 mg administrées à intervalle d'un mois et des cas isolés de surdosage à 8 mg ont généralement été bien tolérés.

La pression intraoculaire peut augmenter lors d'un surdosage dû à l'injection d'une dose trop élevée. Dans ce cas, il convient de surveiller la pression intraoculaire et, si nécessaire, d'instaurer un traitement adéquat. (Voir rubrique «Remarques concernant la manipulation».)

Propriétés/Effets

Code ATC

S01LA05

L'aflibercept est une protéine de fusion recombinante, composée de fragments du domaine extracellulaire des récepteurs humains de type 1 et 2 du VEGF et du fragment Fc d'IgG1 humaine. L'aflibercept est produit par technologie de l'ADN recombinant à partir de cellules ovariennes K1 de hamster chinois (CHO).

Mécanisme d'action

L'aflibercept lie toutes les isoformes du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF-A et du PIGF) avec une affinité plus élevée que leurs récepteurs naturels. Il empêche ainsi la liaison et l'activation des récepteurs VEGF.

Le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire A (VEGF-A) et le facteur de croissance placentaire (PlGF) font partie de la famille des VEGF. Le VEGF agit via deux récepteurs à activité tyrosine-kinase, le VEGFR-1 et le VEGFR-2, localisés à la surface des cellules endothéliales. Le PlGF se lie exclusivement au VEGFR-1, présent lui aussi à la surface des leucocytes. L'activation excessive de ces récepteurs par le VEGF-A peut entraîner une néovascularisation pathologique et une hyperperméabilité vasculaire. Dans ces processus, le PlGF peut agir de manière synergique avec le VEGF-A et est responsable de l'augmentation de l'infiltration de leucocytes et de l'inflammation vasculaire. Diverses affections oculaires, y compris la DMLA humide, sont associées à une néovascularisation pathologique et une fuite de liquide à partir des vaisseaux, il en résulte un épaississement et des œdèmes de la rétine. Ceci contribue probablement à la perte de l'acuité visuelle.

Dans des études menées chez l'animal, l'aflibercept a permis de prévenir les néovascularisations pathologiques et la perméabilité vasculaire y étant associée dans divers modèles de maladies oculaires. L'administration intravitréenne d'aflibercept à des singes a par exemple empêché le développement de néovascularisation choroïdienne significative (NVC) consécutive à une lésion induite par laser et a neutralisé la perméabilité vasculaire des lésions NVC existantes.

Forme exsudative (humide) de la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLAe)

La DMLA humide se caractérise par une néovascularisation choroïdienne pathologique (NVC). La fuite de sang et de liquide induite par la NVC peut entraîner des œdèmes rétiniens et/ou des saignements sous/intrarétiniens et en conséquence une perte de l'acuité visuelle.

Chez les patients traités par l'aflibercept, l'épaisseur centrale rétinienne et la taille moyenne des lésions NVC ont diminué peu après le début du traitement. Cette diminution est restée généralement constante pendant une durée maximale de traitement de 2 ans.

La concentration plasmatique maximale d'aflibercept libre est d'environ 50 à 500 fois plus faible que la concentration d'aflibercept nécessaire pour inhiber l'activité biologique du VEGF systémique de 50 % dans des modèles animaux. Dans ces modèles, des variations de la pression artérielle ont été observées à une concentration plasmatique de 10 µg/ml d'aflibercept libre circulant. Après la baisse des concentrations plasmatiques à moins de 1 µg/ml, la pression artérielle s'est rétablie au taux initial. On estime que chez les patients après administration intravitréenne de 2 mg, la concentration plasmatique maximale moyenne d'aflibercept libre est plus de 100 fois inférieure à la concentration d'aflibercept nécessaire pour lier le VEGF systémique de manière semi-maximale. C'est pourquoi des effets pharmacodynamiques systémiques, tels que des variations de la pression artérielle, sont improbables.

Œdème maculaire secondaire à une occlusion de la veine centrale de la rétine (OVCR)

Dans l'OVCR, une ischémie rétinienne se produit et déclenche la libération de VEGF, qui à son tour déstabilise les jonctions serrées et favorise la prolifération des cellules endothéliales. L'augmentation du VEGF est associée à la rupture de la barrière hémato-rétinienne. Cette augmentation de la perméabilité vasculaire conduit à son tour à la formation d'œdèmes rétiniens, à une stimulation de la croissance des cellules endothéliales et à une néovascularisation.

Chez les patients traités par Eylea (une injection par mois pendant six mois), une amélioration rapide de l'épaisseur centrale rétinienne (ECR mesurée par OCT) a été observée. Les améliorations de l'ECR moyenne se sont maintenues jusqu'à la semaine 24.

L'épaisseur rétinienne mesurée à l'OCT à la semaine 24 par rapport à l'inclusion dans l'étude était un critère secondaire d'efficacité dans les deux études COPERNICUS et GALILEO. Dans les deux études, la variation moyenne de l'épaisseur rétinienne entre l'inclusion et la semaine 24 a été statistiquement significative et en faveur d'Eylea à savoir -145 µm dans le groupe témoin et -457 µm dans le groupe traité par Eylea 2Q4 (COPERNICUS) et -169 µm dans le groupe témoin et -449 µm dans le groupe traité par Eylea 2Q4 (GALILEO).

Œdème maculaire secondaire à une occlusion de branche veineuse rétinienne (OBVR)

Chez les patients traités par Eylea (une injection par mois pendant six mois), une réponse concordante, rapide et stable a été observée au niveau morphologique (épaisseur centrale rétinienne [ECR] mesurée par OCT).

Dans l'étude VIBRANT, l'épaisseur rétinienne moyenne mesurée par OCT, de l'inclusion à la semaine 24, était un critère secondaire d'efficacité. À la semaine 24, l'amélioration enregistrée dans le groupe traité par Eylea (2Q4) était statistiquement significative par rapport au groupe témoin (-280 µm vs -128 µm). À la semaine 24, les intervalles entre deux injections ont été prolongés à une injection tous les deux mois. La diminution de l'ECR par rapport à l'inclusion s'est maintenue jusqu'à la semaine 52 (à savoir -284 µm contre -249 µm en faveur d'Eylea).

Œdème maculaire diabétique (OMD)

L'œdème maculaire diabétique est caractérisé par une augmentation de la perméabilité vasculaire et par des lésions des capillaires rétiniens, ce qui entraîne une perte de l'acuité visuelle.

Chez les patients traités par Eylea, une réponse rapide et importante a été observée au niveau morphologique (épaisseur centrale rétinienne [ECR]) mesurée par OCT (tomographie par cohérence optique) peu après l'instauration du traitement.

L'épaisseur rétinienne mesurée à l'OCT à la semaine 52 était un critère secondaire d'efficacité dans les deux études de phase III. Dans ces deux études, la variation moyenne de l'épaisseur rétinienne entre l'inclusion et la semaine 52 a été statistiquement significative et en faveur d'Eylea, à savoir -66,2 µm dans le groupe laser témoin et respectivement -195,0  µm et -192,4 µm dans les groupes traités par Eylea 2Q4 et 2Q8 (VIVID^DME) et -73,3  µm dans le groupe laser témoin et respectivement -185,9 µm et -183,1 µm dans les groupes traités par Eylea 2Q4 et 2Q8 (VISTA^DME). Ces résultats se sont maintenus jusqu'à la semaine 100, à savoir -85,7 µm dans le groupe laser témoin et -211,8 µm et -195,8 µm respectivement dans les groupes traités par Eylea 2Q4 et 2Q8 (VIVID^DME) et -83,9 µm dans le groupe laser témoin et -191,4 µm et -191,1 µm respectivement dans les groupes traités par Eylea 2Q4 et 2Q8 (VISTA^DME).

NVC consécutive à une myopie pathologique (NVCm)

La NVC consécutive à une myopie pathologique (NVCm) est une cause fréquente de perte de vision chez les adultes présentant une myopie pathologique.

En cas de myopie pathologique, les yeux sont – souvent de manière excessivement prononcée – allongés et présentent des altérations tissulaires pathologiques, telles qu'un amincissement et des défauts de l'épithélium pigmentaire rétinien, «fissures de la couche» (Lacquer Cracks) et ruptures de la membrane de Bruch, néovascularisation choroïdienne, hémorragie sous-rétinienne et atrophie choroïdienne.

Elle est une conséquence du mécanisme de cicatrisation consécutif aux ruptures de la membrane de Bruch et représente l'événement le plus menaçant pour la vision chez les patients atteints de myopie pathologique.

Chez les patients sous traitement par Eylea (une injection au début du traitement et une injection supplémentaire en cas d'affection persistante ou récidivante), l'épaisseur rétinienne, mesurée par OCT, a diminué et la taille de la lésion moyenne de NVC a régressé. La modification moyenne de l'ECR de la valeur initiale à la semaine 24 était statistiquement significative en faveur d'Eylea.

Pharmacodynamique

Voir aussi «Mécanisme d'action».

Efficacité clinique

Forme exsudative (humide) de la dégénérescence maculaire liée à l'âge

La sécurité et l'efficacité d'Eylea ont été analysées dans deux études randomisées, multicentriques, en double aveugle, contrôlées par un agent actif et menées chez des patients atteints de DMLA humide. Un total de 2412 patients a été traité dans les deux études (VIEW1 et VIEW2) et évalué concernant l'efficacité (1817 sous Eylea). Dans les deux études, les patients ont été randomisés et assignés dans un rapport 1:1:1:1 à l'un des 4 schémas posologiques suivants.

1. Initialement pendant 3 mois Eylea 2 mg toutes les 4 semaines, puis Eylea 2 mg toutes les 8 semaines (Eylea 2Q8),
2. Eylea 2 mg toutes les 4 semaines (Eylea 2Q4),
3. Eylea 0.5 mg toutes les 4 semaines (Eylea 0.5Q4) et
4. ranibizumab 0,5 mg toutes les 4 semaines (ranibizumab 0.5Q4).

L'âge des patients était compris entre 49 et 99 ans, la moyenne d'âge se situait à 76 ans.

Durant la deuxième année de l'étude, les patients ont reçu le dosage pour lequel ils ont été randomisés initialement, mais le schéma posologique a été adapté aux résultats visuels et anatomiques, avec un intervalle posologique maximal défini par le protocole de 12 semaines. Au cours de la deuxième année de l'étude, 90 % des patients traités initialement par Eylea 2Q8 et qui ont terminé la deuxième année de l'étude, ont reçu 6 doses ou moins et 72 % ont reçu 4 doses ou moins.

Le critère principal d'efficacité des deux études était la proportion de patients dans la population per protocol, qui n'ont subi aucune perte visuelle, définie comme perte de l'acuité visuelle inférieure à 15 lettres à la semaine 52 par rapport au score initial.

Dans l'étude VIEW1, 95,1 % des patients inclus dans le groupe de traitement Eylea 2Q8 et 95,1 % des patients du groupe de traitement Eylea 2Q4 ont conservé leur acuité visuelle à la semaine 52 par rapport à 94,4 % des patients dans le groupe ranibizumab 0.5Q4. Tous les groupes de traitement Eylea se sont avérés non inférieurs et cliniquement équivalents au groupe ranibizumab 0.5Q4.

Dans l'étude VIEW2, 95,6 % des patients inclus dans le groupe Eylea 2Q8 et 95,6 % des patients du groupe Eylea 2Q4 ont conservé leur acuité visuelle à la semaine 52 par rapport à 94,4 % des patients dans le groupe ranibizumab 0.5Q4. Tous les groupes traités par Eylea se sont avérés non inférieurs et cliniquement équivalents au groupe ranibizumab 0.5Q4.

L'évaluation des critères secondaires des analyses combinées des deux études a montré les résultats suivants:

Les résultats des variations moyennes de la MAVC par rapport au score initial, mesurés au moyen du score ETDRS*-Letter (* Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) étaient les suivants: 8,40 dans le groupe Eylea 2Q8 (n= 607), 9,26 dans le groupe Eylea 2Q4 (n= 613) et 8,74 dans le groupe ranibizumab (n= 595).

La proportion des patients ayant récupéré au moins 15 lettres en acuité visuelle par rapport au score initial était de 30,97 % dans le groupe traité par Eylea 2Q8 et de 33,44 % dans le groupe Eylea 2Q4, contre 32,44 % dans le groupe ranibizumab 0.5Q4.

Dans tous les groupes posologiques des deux études, une diminution de la surface de NVC moyenne a été constatée.

Lors de l'analyse des données combinées des études VIEW1 et VIEW2, Eylea a mis en évidence, pour le critère secondaire d'efficacité prédéfini (National Eye Institute Visual Function Questionnaire, NEI VFQ-25), des changements cliniquement importants par rapport au score initial. L'ampleur de ces changements était comparable à celle observée dans des études publiées et correspondait à un gain de 15 lettres de meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC).

Aucune différence cliniquement importante n'a été observée à la semaine 52 entre Eylea et la substance de référence ranibizumab quant aux changements du score total NEI VFQ-25 et des échelles partielles (activités proches, activités éloignées et dépendance spécifique à la vue) par rapport au score initial.

Dans les deux études ainsi que dans l'analyse combinée, les résultats relatifs à l'efficacité obtenus dans tous les sous-groupes évaluables (p.ex. âge, sexe, appartenance ethnique, score initial de l'acuité visuelle, type de lésion, taille de la lésion) concordaient avec les résultats observés dans la population totale des patients.

Durant la deuxième année de l'étude, l'efficacité s'est maintenue jusqu'à la dernière évaluation à la semaine 96. Pendant la période de 2 ans, les patients du groupe Eylea 2Q8 ont reçu en moyenne 11,2 doses et les patients du groupe ranibizumab ont reçu en moyenne 16,5 doses.

ALTAIR était une étude de phase 4, à deux bras, multicentrique, randomisée, en ouvert conduite chez des patients japonais atteints de la forme humide de la DMLA naïfs de traitement, conçue pour évaluer l'efficacité et la sécurité d'Eylea administré selon un protocole «Treat and Extend» avec deux durées d'ajustement différentes des intervalles entre les injections (2 semaines [2 sem.] et 4 semaines [4 sem.]). Les 247 patients inclus dans l'étude ALTAIR ont reçu initialement 3 injections de 2 mg d'Eylea toutes les 4 semaines suivies d'une injection après un intervalle de 8 semaines. À partir de la semaine 16, les patients ont été randomisés (1:1) et ont poursuivi le traitement selon l'un des protocoles [2 sem.] ou [4 sem.]. Les intervalles entre deux injections étaient espacés ou réduits de 2 ou 4 semaines dans chaque bras selon des critères visuels et anatomiques définis dans le protocole avec un intervalle entre deux injections de 16 semaines maximum. Jusqu'à la semaine 52, il s'agissait de 6 à 8 injections.

Le critère principal d'efficacité était la variation moyenne de la MAVC entre l'inclusion et la semaine 52. À la semaine 52, les patients du bras de traitement [2 sem.] avaient gagné en moyenne 9,0 lettres par rapport à l'inclusion en comparaison avec 8,4 lettres pour ceux du bras de traitement [4 sem.] [différence entre les MMC en lettres (IC à 95 %): -0,4 (-3,8; 3,0), ANCOVA]. Les bénéfices moyens concernant la MAVC étaient comparables chez les patients qui recevaient 6, 7 ou 8 injections. La proportion de patients ayant étendu leur intervalle entre deux injections à 12 semaines et au-delà était de 42,3 % dans le bras [2 sem.] et 49,6 % dans le bras [4 sem.]. Les améliorations de la MAVC obtenues initialement étaient globalement stables dans les deux bras de traitement pendant la période d'observation de 2 ans. À la semaine 96, le gain moyen en comparaison avec la valeur au début de l'étude était de 7,6 lettres ([2 sem.]) et 6,1 lettres ([4 sem.]). La proportion de patients ayant étendu leur intervalle entre deux injections à 12 semaines et au-delà jusqu'à la semaine 96 était de 56,9 % (bras [2 sem.]) et 60,2 % (bras [4 sem.]). Pendant la deuxième année de traitement, les patients du groupe ajustement de 2 semaines ont reçu en moyenne 3,6 injections et les patients du groupe ajustement de 4 semaines ont reçu en moyenne 3,7 injections. Sur la période de traitement de 2 ans, les patients ont reçu en moyenne 10,4 injections.

Les profils de tolérance oculaire et systémique étaient similaires à ceux observés dans les études pivots VIEW1 et VIEW2.

Sécurité et efficacité chez les patients âgés

Dans les études pivots DMLAe, env. 89 % (1616/1817) des patients randomisés pour le traitement par Eylea étaient âgés de 65 ans ou plus et env. 63 % (1139/1817) étaient âgés de 75 ans ou plus.

Œdème maculaire secondaire à une occlusion de la veine centrale de la rétine (OVCR)

La sécurité et l'efficacité d'Eylea ont été évaluées dans deux études randomisées, multicentriques, en double insu, contrôlées contre des injections simulées, chez des patients atteints d'œdème maculaire secondaire à une OVCR. Au total, 358 patients ont été traités et évalués en termes d'efficacité (217 sous Eylea) dans les deux études COPERNICUS et GALILEO. Dans les deux études, les patients ont été randomisés selon un ratio de 3:2 en vue de recevoir soit 2 mg d'Eylea toutes les 4 semaines (2Q4) soit des injections simulées toutes les 4 semaines dans le groupe témoin, avec un total de 6 injections.

Après les 6 injections mensuelles, les patients ont reçu le traitement uniquement s'ils remplissaient les critères de retraitement prédéfinis, sauf pour les patients du groupe témoin de l'étude GALILEO qui ont continué à recevoir les injections simulées (témoin-témoin).

L'âge des patients était compris entre 22 et 89 ans, avec une moyenne de 64 ans.

Dans les deux études, le critère principal d'efficacité était la proportion de patients ayant gagné au moins 15 lettres de meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC) à la semaine 24 par rapport à l'inclusion dans l'étude.

Dans le cadre de l'étude COPERNICUS, la proportion de patients avec un gain d'au moins 15 lettres de meilleure acuité visuelle corrigée par rapport au score initial après 24 semaines était de 12 % dans le groupe témoin et de 56 % dans le groupe traité par Eylea 2Q4. Ces valeurs se distinguaient les unes des autres de façon significative. La variation moyenne de la meilleure acuité visuelle corrigée mesurée à l'aide du score ETDRS-Letter était de -4,0 dans le groupe témoin et de 17,3 dans le groupe traité par Eylea 2Q4. Après la deuxième phase de l'étude d'une durée allant jusqu'à la semaine 52, pendant laquelle les deux groupes ont reçu Eylea 2 mg selon les besoins, la proportion de patients avec un gain d'au moins 15 lettres était de 55 % dans le groupe traité dès le départ par Eylea contre 30 % dans le groupe initialement traité par des injections simulées. La variation moyenne de la meilleure acuité visuelle corrigée mesurée à l'aide du score ETDRS-Letter était, après 52 semaines, de 16,2 dans le groupe traité auparavant par Eylea 2Q4, et se distinguait par conséquent du groupe initialement traité par des injections simulées, avec un score ETDRS-Letter de 3,8.

Dans le cadre de l'étude GALILEO, la proportion de patients avec un gain d'au moins 15 lettres de meilleure acuité visuelle corrigée par rapport au score initial après 24 semaines était de 22 % dans le groupe témoin et de 60 % dans le groupe traité par Eylea 2Q4. La variation moyenne de la meilleure acuité visuelle corrigée mesurée à l'aide du score ETDRS-Letter était de 3,3 dans le groupe témoin et de 18,0 dans le groupe traité par Eylea 2Q4. Après la deuxième phase d'étude d'une durée allant jusqu'à la semaine 52, pendant laquelle les patients ont été traités en fonction des besoins, la proportion de patients avec un gain d'au moins 15 lettres de meilleure acuité visuelle corrigée était, par rapport au score initial, de 60 % dans le groupe traité par Eylea 2 mg contre 32 % dans le groupe traité par des injections simulées. La variation moyenne de la meilleure acuité visuelle corrigée mesurée à l'aide du score ETDRS-Letter était, après 52 semaines, de 16,9 dans le groupe traité par Eylea 2Q4 et se distinguait par conséquent du groupe témoin, avec un score ETDRS-Letter de 3,8.

Sécurité et efficacité chez les patients âgés

Dans les études sur l'OVCR, environ 52 % (112/217) des patients randomisés dans les groupes traités par Eylea étaient âgés de 65 ans ou plus, et environ 18 % (38/217) étaient âgés de 75 ans ou plus.

Œdème maculaire secondaire à une occlusion de branche veineuse rétinienne (OBVR)

La sécurité et l'efficacité d'Eylea ont été évaluées dans une étude randomisée, multicentrique, en double insu, contrôlée contre des injections simulées, chez des patients atteints d'un œdème maculaire secondaire à une OBVR, incluant des occlusions veineuses hémi-rétiniennes. Au total, 181 patients ont été traités et étaient évaluables en termes d'efficacité (91 traités par Eylea) dans l'étude VIBRANT. Les patients ont été randomisés selon un ratio 1:1, dans le bras traité par Eylea 2 mg, administré toutes les 4 semaines (2Q4), avec un total de 6 injections, ou dans le bras traité par photocoagulation au laser à l'inclusion (groupe laser témoin). À partir de la semaine 12, les patients du groupe témoin pouvaient recevoir au besoin un traitement additionnel par photocoagulation au laser (appelé traitement «de secours»), si au moins un critère prédéfini pour un traitement de secours était satisfait. L'intervalle entre deux traitements par photocoagulation au laser devait être au minimum de 12 semaines. À partir de la semaine 24, les patients du groupe Eylea ont reçu 2 mg toutes les 8 semaines jusqu'à la semaine 48 et les patients dans le groupe laser témoin pouvaient recevoir un traitement de secours par Eylea 2 mg si au moins un critère prédéfini pour un traitement de secours était satisfait, qui consistait en une injection Eylea 2 mg toutes les 4 semaines (2Q4) pendant 3 mois suivie des injections intravitréennes toutes les 8 semaines.

L'âge des patients était compris entre 42 et 94 ans, avec une moyenne de 65 ans.

Dans l'étude VIBRANT, le critère principal d'efficacité était la proportion des patients ayant gagné au moins 15 lettres de meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC) à la semaine 24 par rapport à l'inclusion.

La proportion de patients présentant un gain d'au moins 15 lettres de meilleure acuité visuelle corrigée a été, au bout de 24 resp. 52 semaines, de 26,7 % resp. 41,1 % dans le groupe témoin et de 52,7 % resp. 57,1 % dans le groupe traité par Eylea 2Q4. Ces valeurs se distinguaient les unes des autres de façon significative.

La variation de l'acuité visuelle à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale était une variable d'efficacité secondaire de l'étude VIBRANT.

Après 24 et 52 semaines, la variation moyenne de la MAVC mesurée au moyen du score ETDRS-Letter était respectivement de 6,9 et 12,2 dans le groupe témoin et de 17,0 et 17,1 dans le groupe Eylea 2 mg. Différence après 24 semaines: 10,5 [7,1; 14,0] _{IC à 95 %}; Différence après 52 semaines: 5,2 [1,7; 8,7] _{IC à 95 %}.

Dans le groupe laser, 67 patients ont reçu un traitement de secours par Eylea à partir de la semaine 24 (groupe comparateur actif/groupe Eylea 2 mg). Dans ce groupe de traitement, une amélioration de l'acuité visuelle d'environ 5 lettres a été observée entre la semaine 24 et la semaine 52.

Œdème maculaire diabétique (OMD)

La sécurité et l'efficacité d'Eylea ont été évaluées dans deux études randomisées, multicentriques, en double insu, contrôlées contre comparateur actif chez des patients atteints d'OMD. Au total, 862 patients randomisés et traités ont été inclus dans l'analyse d'efficacité. Parmi ceux-ci, 576 ont été randomisés dans les groupes Eylea des deux études (VIVID^DME et VISTA^DME). Dans chaque étude, les patients ont été randomisés selon un ratio 1:1:1 et assignés à l'un des trois schémas posologiques suivants:

1. 2 mg d'Eylea administrés toutes les 8 semaines après 5 injections mensuelles initiales (Eylea 2Q8);
2. 2 mg d'Eylea administrés toutes les 4 semaines (Eylea 2Q4); et
3. Photocoagulation au laser de la macula (témoin actif).

À partir de la semaine 24, les patients qui dépassaient le seuil pré-spécifié de perte de la vision étaient éligibles à un traitement additionnel: les patients dans les groupes Eylea pouvaient recevoir un traitement au laser, et les patients dans le groupe laser pouvaient recevoir Eylea.

L'âge des patients était compris entre 23 et 87 ans, avec une moyenne de 63 ans.

Dans les deux études, le critère principal d'efficacité était la variation moyenne à la semaine 52 par rapport à l'inclusion de la meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC) mesurée par l'échelle ETDRS. Les deux groupes Eylea 2Q8 et Eylea 2Q4 ont été statistiquement supérieurs au groupe laser témoin.

Dans l'étude VIVID^DME, les patients ont présenté à la semaine 52 (resp. 100) un gain moyen de 10,7 (resp. 9.4) de lettres dans le groupe de traitement 2Q8, un gain moyen de 10,5 (resp. 11.4) de lettres dans le groupe de traitement 2Q4, contre un gain moyen de 1,2 (resp. 0.7) de lettres dans le groupe laser témoin.

Dans l'étude VISTA^DME, les patients ont présenté à la semaine 52 (resp. 100) un gain moyen de 10,7 (resp. 11.1) de lettres dans le groupe de traitement 2Q8, un gain moyen de 12,5 (resp. 11.5) de lettres dans le groupe de traitement 2Q4, contre un gain moyen de 0,2 (resp. 0.9) lettres dans le groupe laser témoin.

En résumé, les données obtenues après deux ans de traitement montrent que l'efficacité clinique se maintient pendant toute la période de l'étude.

Tous les groupes traités par Eylea ont été statistiquement significativement supérieurs au groupe laser témoin en ce qui concerne le critère principal d'efficacité.

L'évaluation des critères secondaires a montré les résultats suivants:

Dans l'étude VIVID^DME, la proportion de patients avec un gain d'au moins 15 lettres d'acuité visuelle par rapport à la valeur initiale à la semaine 52 (resp. 100) a été de 33,3 % (resp. 31,1 %) dans le groupe de traitement 2Q8 et de 32,4 % (resp. 38,2 %) dans le groupe de traitement 2Q4, contre 9,1 % (resp. 12,1 %) dans le groupe laser témoin.

Dans l'étude VISTA^DME, la proportion de patients avec un gain d'au moins 15 lettres d'acuité visuelle par rapport à la valeur initiale à la semaine 52 (resp. 100) a été de 31,1 % (resp. 33,1 %) dans le groupe 2Q8 et de 41,6 % (resp. 38,3 %) dans le groupe 2Q4, contre 7,8 % (resp. 13,0 %) dans le groupe laser témoin.

À la semaine 52 (resp. à la semaine 100) dans l'étude VIVID^DME, une amélioration de la sévérité de la rétinopathie diabétique, définie comme une amélioration ≥2 paliers sur l'échelle DRSS (Diabetic Retinopathy Severity Scale; DRSS), a été mise en évidence chez 33,3 % (resp. 29,3 %) des patients du groupe 2Q4, chez 27,7 % (resp. 32,6 %) des patients du groupe 2Q8 et chez 7,5 % (resp. 8,2 %) des patients du groupe laser témoin.

Dans l'étude VISTA^DME à la semaine 52 (resp. à la semaine 100) ces pourcentages étaient 33,8 % (resp. 37,0 %) dans le groupe 2Q4, de 29,1 % (resp. 37,1 %) dans le groupe 2Q8 et 14,3 % (resp. 15,6 %) dans le groupe laser témoin.

36 (8,9 %) des patients de l'étude VIVID^DME et 197 (42,9 %) des patients de l'étude VISTA^DME avaient reçu un traitement anti-VEGF préalable, la période de pause thérapeutique ayant duré au moins trois mois. Les effets thérapeutiques dans le sous-groupe de patients ayant déjà été traités par un inhibiteur du VEGF avant la participation à l'étude ont été comparables aux effets thérapeutiques observés chez les patients sans traitement anti-VEGF préalable.

Les patients présentant une affection bilatérale pouvaient recevoir un traitement anti-VEGF dans l'œil controlatéral. 217 (70,7 %) patients traités par Eylea ont reçu des injections bilatérales d'Eylea jusqu'à la semaine 100 dans l'étude VISTA^DME, en revanche 97 (35,8 %) patients traités par Eylea ont reçu un autre traitement anti-VEGF dans l'œil controlatéral dans l'étude VIVID^DME.

Les effets thérapeutiques dans les sous-groupes évaluables (p.ex. âge, sexe, origine ethnique, HbA1c initiale, acuité visuelle au début de l'étude, traitement anti-VEGF antérieur) des différentes études ainsi que dans l'analyse combinée ont de manière générale concordé avec les résultats des populations générales.

NVC consécutive à une myopie pathologique (NVCm)

La sécurité et l'efficacité d'Eylea ont été évaluées dans une étude randomisée, multicentrique, en double insu, contrôlée contre des injections simulées chez des patients atteints de NVC consécutive à une myopie pathologique (NVCm) (étude MYRROR). Au total, 121 patients ont été traités et évalués en termes d'efficacité (90 traités par Eylea). Les patients étaient tous originaires de pays asiatiques, 76 % étaient des femmes, l'âge moyen était de 58 ans (dans une fourchette de 27 à 83 ans). La NVC active était sous-fovéale ou juxtafovéale et comprenait en moyenne 0,3894 (ET 0,466 6) surfaces papillaires. L'épaisseur centrale rétinienne était en moyenne de 350,9 (ET 95,2) μm, la vision (MAVC) à 56,5 (ET 9,5) lettres. Chez 80 % des patients, le diagnostic NVCm avait été posé <2 mois et l'œil testé n'avait pas encore été traité par bloquants des récepteurs VEGF, PDT, laser, stéroïdes ou chirurgie.

Les patients ont été randomisés selon un ratio de 3:1 pour recevoir soit 2 mg d'Eylea (une injection unique en début d'étude et des injections supplémentaires en cas de persistance ou de récidive de la maladie), soit une injection simulée (groupe témoin). Jusqu'au moment de l'évaluation du critère principal à la semaine 24, au total, six injections avec un intervalle minimum de 4 semaines ont pu être administrées.

Après les 6 premiers mois, les patients initialement randomisés dans le groupe des injections simulées ont eu la possibilité de recevoir une première dose d'Eylea à la semaine 24. Par la suite, les patients initialement randomisés dans le groupe des injections simulées et les patients initialement randomisés dans le groupe de traitement actif, avaient toujours la possibilité de recevoir des injections supplémentaires en cas de persistance ou de récidive de la maladie.

Le critère principal d'efficacité consistait en la variation de l'acuité visuelle à la semaine 24 par rapport au début de l'étude.

Le critère secondaire d'efficacité confirmatoire était la proportion de patients qui avaient gagné au moins 15 lettres de la MAVC à la semaine 24 dans par rapport au début de l'étude.

La variation moyenne de la meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC) au moyen du score ETDRS était à la semaine 24 de -2,0 dans le groupe témoin et de +12,1 dans le groupe traité par Eylea. Cette différence était statistiquement significative en faveur d'Eylea. La proportion de patients présentant un gain d'au moins 15 lettres de la MAVC par rapport à la valeur initiale après 24 semaines était de 9,7 % dans le groupe témoin et de 38,9 % dans le groupe traité par Eylea. Ces valeurs se distinguaient les unes des autres de façon significative.

La variation moyenne de la MAVC au moyen du score ETDRS était après 48 semaines de 3,9 dans le groupe témoin et de 13,5 dans le groupe traité par Eylea (analyse de tous les patients selon la méthode LOCF). 29,0 % des patients du groupe témoin et 50,0 % des patients sous Eylea avaient un gain d'au moins 15 lettres de la MAVC.

Les effets du traitement dans tous les sous-groupes évaluables étaient généralement conformes aux résultats des populations totales.

Sécurité et efficacité chez les patients âgés

Dans l'étude NVCm, environ 36 % (33/91) des patients randomisés dans le groupe traité par Eylea étaient âgés de 65 ans ou plus et près de 10 % (9/91) étaient âgés de 75 ans ou plus.

Pharmacocinétique

Absorption

Après administration intravitréenne, l'aflibercept est absorbé lentement à partir de l'œil dans la circulation systémique où il est retrouvé principalement sous forme de complexe inactif, stable formé avec le VEGF.

Distribution

Dans une étude pharmacocinétique partielle, les concentrations plasmatiques maximales d'aflibercept libre étaient faibles 1 à 3 jours après l'injection intravitréenne de 2 mg et étaient en moyenne d'environ 0,02 µg/ml (fourchette 0 à 0,054). Deux semaines après l'administration, l'aflibercept libre n'a plus été détecté chez presque tous les patients.

Métabolisme

Non pertinent.

Élimination

L'aflibercept libre lie le VEGF et forme un complexe stable et inerte. Comme pour d'autres protéines de grande taille, on suppose que l'aflibercept tant libre que lié est éliminé par dégradation protéolytique.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction rénale

Aucune étude spécifique avec Eylea n'a été réalisée chez des patients insuffisants rénaux.

L'analyse pharmacocinétique des patients inclus dans les études cliniques, dont 40 % ont présenté une altération de la fonction rénale (24 % légère, 15 % modérée et 1 % grave) n'a mis en évidence aucune différence concernant les concentrations plasmatiques du principe actif après administration intravitréenne à intervalles de 4 ou 8 semaines.

Troubles de la fonction hépatique

Aucune étude spécifique avec Eylea n'a été réalisée chez des patients insuffisants hépatiques.

Données précliniques

Des études non cliniques menées avec des doses répétées n'ont révélé un effet toxique que lors d'une exposition systémique nettement supérieure à l'exposition maximale chez l'homme après une administration intravitréenne de la dose recommandée. Cet effet a peu de pertinence pour l'emploi clinique.

Chez les singes traités avec l'aflibercept par voie intravitréenne, des érosions et des ulcérations de l'épithélium respiratoire du cornet nasal ont été observées lors d'une exposition systémique supérieure à l'exposition clinique maximale. L'exposition systémique était, sur la base de la C_max et de l'AUC d'aflibercept libre, environ 200 ou 700 fois supérieure par rapport aux valeurs correspondantes observées chez l'homme après l'administration intravitréenne d'une dose de 2 mg. Pour le No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) de 0,5 mg/œil chez le singe, l'exposition systémique était, sur la base de la C_max et de l'AUC, 42 respectivement 56 fois plus élevée.

Aucune étude portant sur le potentiel mutagène ou carcinogène de l'aflibercept n'a été réalisée.

Administré par voie systémique, l'aflibercept a induit des modifications glomérulaires et lésé les glandes surrénales et les gonades. L'aflibercept a mis en évidence une toxicité embryo-fœtale (malformations et avortements) dans une étude de développement comportant une application intraveineuse (3 à 60 mg/kg) et sous-cutanée (0,1 à 1 mg/kg) chez des lapins en gestation. Le NOAEL maternel était de 3 mg/kg respectivement 1 mg/kg. Le NOAEL concernant le développement embryo-fœtal n'a pas été déterminé. À la dose de 0,1 mg/kg, l'exposition systémique était, sur la base de la C_max et de l'AUC cumulée d'aflibercept libre, environ 17 respectivement 10 fois supérieure par rapport aux valeurs correspondantes observées chez l'homme après l'administration intravitréenne d'une dose de 2 mg.

L'effet sur la fertilité féminine et masculine a été analysé dans le cadre d'une étude de 6 mois menée chez des singes ayant reçu des doses de 3 à 30 mg/kg d'aflibercept par voie intraveineuse. Les effets suivants ont été observés à toutes les doses: absence de menstruation ou menstruation irrégulière associée à une modification du taux d'hormone de reproduction femelle ainsi que des altérations de la morphologie et de la mobilité des spermatozoïdes. Sur la base de la C_max et de l'AUC d'aflibercept libre, l'exposition systémique après une dose intraveineuse de 3 mg/kg était environ 4900 respectivement 1500 plus élevée que l'exposition observée chez l'homme après une dose intravitréenne de 2 mg. Toutes les modifications étaient réversibles.

Remarques particulières

Incompatibilités

Eylea ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Stabilité après ouverture

Avant l'utilisation, le flacon fermé ou le blister fermé peut être conservé jusqu'à 24 heures à température ambiante (25 °C). Après l'ouverture du flacon ou du blister, respecter des conditions aseptiques.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur (2°-8 °C).

Ne pas congeler.

Conserver le flacon dans son carton respectivement la seringue préremplie dans le blister dans son carton pour le protéger de la lumière.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

La seringue préremplie contient un volume supérieur à la dose recommandée de 2 mg d'aflibercept dans 50 µl. Le volume prélevable dans la seringue ne doit pas être utilisé dans son intégralité. Le volume en excès doit être éliminé avant l'injection.

L'injection de la totalité du volume contenu dans la seringue préremplie pourrait résulter en un surdosage et provoquer une augmentation de la pression intraoculaire (voir rubrique «Surdosage»).

La seringue préremplie et le flacon sont destinés à un usage unique exclusivement pour le traitement d'un seul œil. Le prélèvement de plusieurs doses de la seringue préremplie ou du flacon peut augmenter le risque de contamination et d'infection subséquente.

Solution injectable stérile: claire, incolore à jaune pâle, iso-osmotique, pH 6.2.

Contrôler la solution injectable visuellement avant l'emploi. Le flacon ou la seringue préremplie ne doivent pas être utilisés lorsque des particules, une opacité ou des colorations sont visibles.

Pour l'injection intravitréenne, utiliser une aiguille d'injection de 0,3 × 13 mm.

Pour les instructions concernant la préparation des seringues préremplies respectivement de la solution injectable dans le flacon, tenir compte des indications figurant à la fin de l'information professionnelle.

Numéro d’autorisation

62393, 62397 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Bayer (Schweiz) AG, Zürich.

Mise à jour de l’information

Novembre 2020.

Instructions concernant la préparation et l'utilisation des seringues préremplies respectivement de la solution injectable dans le flacon

Seringue préremplie:

Flacon: